先秦至清代著名醫家治療失眠方劑用藥規律的數據挖掘研究＊

丁宇坤，何慶勇，郭建波，王 輝

（1.中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053；2.北京中醫藥大學研究生院 北京 100029）

失眠通常指患者對睡眠時間和（或）質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗，主要臨床表現有入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質量下降和總睡眠時間減少[1]。2002年十國失眠流行病學調查研究顯示45.4%的中國人在過去一個月中曾經歷過不同程度的失眠[2，3]。失眠屬于祖國醫學中“不得臥”、“目不瞑”、“不寐”與“少寐”的范疇，多見于老年人，亦可出現在情志不暢、工作與社會壓力大等因素影響的中青年。筆者查閱先秦至清代以來21位著名醫家治療失眠的論述著作及臨床醫案，對其治療失眠方劑用藥規律進行數據挖掘研究，尋求失眠的病證特點與治療原則，希望能為臨床治療與新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

文獻資料來源于《黃帝內經》、《傷寒雜病論》、《肘后備急方》、《備急千金要方》、《千金翼方》、《外臺秘要》、《普濟本事方》、《三因極一病證方論》、《蘭室秘藏》、《脾胃論》、《嚴氏重訂濟生方》、《丹溪心法》、《癥因脈治》、《慎齋遺書》、《壽世保元》、《景岳全書》、《張氏醫通》、《證治匯補》、《醫學心悟》、《臨證指南醫案》、《吳鞠通醫案》、《醫碥》、《醫林改錯》、《類證治裁》，涵蓋了張仲景、葛洪、孫思邈、王燾、許叔微、陳無擇、李東垣、嚴用和、朱丹溪、秦景明、周慎齋、龔延賢、張景岳、張璐、李用粹、程國彭、葉天士、何夢瑤、吳鞠通、王清任、林佩琴共21名醫家的24部著作。共錄入了309條方劑，總共涉及231味藥物，藥味最少的是1味，藥味最多的是23味，平均為（8.217±6.782）味中藥。

1.2 文獻檢索與數據錄入

在北京中醫藥大學圖書館中，通過人工檢索的方式以朝代先后順序找出與治療失眠有關的著作，建立失眠方劑數據庫。其中證候以《中醫證候鑒別診斷學》（第二版）[4]與《實用中醫診斷學》[5]為標準，對方劑中出現的中藥名稱按照2015年版《中國藥典》進行規范化處理，如將“白茯苓”，“赤茯苓”統一改為“茯苓”，雙人雙機獨立進行錄入數據并審核，保證數據相差率在5%以下。

1.3 數據挖掘方法與分析

“中醫傳承輔助系統（V2.5）”是由中國中醫科學院新藥課題組研發[6]。進行對藥分析時，支持度設置為45個；角藥分析時，支持度設置為28個；關聯規則分析時，支持度設置為45個，支持度為14.6%，置信度設置為0.55；核心組合設置相關度為8，懲罰度為2。采用關聯規則、復雜系統熵聚類及無監督的熵層次聚類等算法，進行核心組合及新方提取研究[7-9]。

2 結果

2.1 失眠的辨證情況分析

通過證候統計情況分析，排在前四位的證候（頻率＞10%）為：肝血不足，虛熱內擾證（64次，20.71%）、心膽氣虛證（55次，17.80%）、心脾兩虛證（50次，16.18%）、痰火擾心證（40次，12.94%）。根據頻次從高到低排序，結果見表1。

表1 先秦至漢以來21名著名醫家治療失眠證候統計

2.2 治療失眠最常見單藥

通過藥物頻次統計分析，排在前5位的藥物（頻率＞25%）：人參出現頻次最多，共128次，頻率為41.42%；其次是茯苓，共109次，頻率為35.28%；第三是酸棗仁，共101次，頻率為32.69%；第四是茯神，共82次，頻率為26.54%；第五是甘草，共80次，頻率為25.89%。根據頻次由高到低排序，結果見表2。

表2 先秦至清代以來21名著名醫家治療失眠最常見單藥

2.3 治療失眠最常見對藥

通過組方規律中的用藥模式分析，排在前五位的對藥（頻率＞15%）：人參-茯苓出現最多次數，共62次，頻率為20.06%，其次為人參-酸棗仁（59次，19.09%）、酸棗仁-茯神（50次，16.18%）、人參-遠志（49次，15.88%）和人參-茯神（47次，15.21%）。根據頻次由高到低排序，結果見表3。

表3 先秦至漢以來21名著名醫家治療失眠最常見對藥

2.4 治療失眠最常見角藥

通過組方規律中的用藥模式分析，排在前三位的角藥（頻率＞9.5%）：人參-遠志-茯神出現最多次數，共32次，頻率為10.36%，其余為人參-茯苓-遠志（31次，10.03%）和人參-酸棗仁-遠志（30次，9.71%）。根據頻次由高到低排序，結果見表4。

表4 先秦至漢以來21名著名醫家治療失眠最常見角藥

2.5 基于關聯規則的治療失眠中藥配伍規律分析

通過組方規律中的規則分析，排在前三位的（置信度＞0.6）：置信度最高的遠志-人參，置信度為0.7656，其余是當歸-人參（0.6389）和茯神-酸棗仁（0.6098）。根據置信度由高到低排序，結果見表5。

2.6 基于復雜網絡的治療失眠中藥配伍規律的研究分析

通過組方分析中的規則分析及復雜網絡分析得出，先秦至清代以來21位著名醫家治療失眠的核心藥物為人參、茯苓、酸棗仁、茯神、當歸、遠志。結果見圖1。

表5 先秦至漢以來21名著名醫家治療失眠中藥配伍規律

圖1

2.7 基于熵方法的漢代以來著名醫家治療失眠核心組合及新方提取的研究分析

通過復雜系統熵聚類分析，可得到211組2味藥核心組合，再點擊提取組合按鈕，運用無監督的熵層次聚類算法，可得到用于新方聚類的22組核心組合，結果見表6。

表6 用于失眠新方聚類的核心組合

將表6運用空間網絡圖展示，如圖2所示。

基于熵層次聚類，將表6中的核心組合再進一步組合得到18個新候選組方，結果見表7。

將表7運用空間網絡圖展示，如圖3所示。

表7 基于熵層次聚類的新處方

3 討論

失眠屬于臨床中常見病，與其相關內容最早記載于周朝《詩經·關雎》中“寤寐求之，求之不得，寤寐思服，輾轉反側。”從先秦時期的《靈樞·邪客》就有半夏秫米湯治療失眠的記載，后世醫家對失眠的病機病因、病位病性、治療方法都有良多論述，為現代治療失眠及研發創制中藥新藥，提供了寶貴的理論與臨床財富。

通過對先秦至清代以來著名醫家治療失眠的著作共309條方劑用藥規律進行數據挖掘研究，研究結果表明失眠辨證分型主要有4種，分別為肝血不足，虛熱內擾證、心膽氣虛證、心脾兩虛證與痰火擾心證。肝藏血，肝血不足，肝不養心，心血虧虛，虛久化熱，熱擾心神導致失眠。國醫大師王琦認為“調肝安魂，交通陰陽”為治療失眠的綱領[10]。故肝血不足，虛熱內擾證為失眠最常見的證候類型。《素問·六節藏象論》說：“凡十一臟，取決于膽也。”表明膽主決斷對各臟腑的重要性，如果先天稟賦不足或受到嚴重驚嚇，驚則氣亂，心氣渙散而心神失養，導致失眠。過氏也認為治療失眠主要抓住心膽氣虛證型[11]。脾胃為氣血生化之源，中焦受邪，氣血不生，子病及母，心無所養，導致心脾兩虛型失眠。國醫大師路志正認為治療失眠從五臟藏神理論著手，尤其重視脾胃對五神的影響[12]。如果先天稟賦不足或外感溫病后，耗傷陰液（血、津液、精），久而化熱，煉液成痰，痰熱互結，上擾心神，導致痰火擾心型失眠。《景岳全書·不寐》說：“不寐證雖病有一，然唯知邪正二字則盡之矣。”綜上所述，失眠的病位主要位于心、肝、脾三臟，病因病機包括氣虛、血虛、痰熱等，多為虛實夾雜。

圖2 將表6運用空間網絡圖展示結果

通過研究發現，先秦至清代以來著名醫家治療失眠最常用單藥有：人參、茯苓等。《神農本草經》說：“人參味甘微寒。主補五臟，安精神，定魂魄。”現代藥理學證明人參對失眠有顯著療效[13]。《神農本草經》說：“伏苓味甘平……久服安魂養神，不饑延年。”茯苓的提取物茯苓多糖有一定的催眠作用[14]。最常見對藥為人參-茯苓、人參-酸棗仁。人參補脾益氣，茯苓寧心安神，健脾利水，二者合用可補心脾之氣，安神利水；酸棗仁養血柔肝安神，與人參配伍功擅補心肝之血，益心膽之氣。最常用角藥為人參-遠志-茯神、人參-茯苓-遠志。遠志安神益智，茯神安魂養神，二者與人參配伍可補心氣，定心神；人參，茯苓，遠志三藥配伍益心脾，安心智，化水濕。基于關聯規則，發現關聯度較高的藥物為遠志-人參（0.765 6），當歸-人參（0.638 9）。研究證明人參與遠志配伍常用于治療心系疾病[15]。人參與當歸補氣養血，適用于氣血不足導致的失眠。基于復雜網絡治療失眠重要配伍規律的研究分析，治療失眠的核心藥物為：人參、酸棗仁、茯神、茯苓、遠志、當歸。治療失眠共18個新候選處方，方1由竹茹-川貝母-龍齒-首烏藤-海蛤殼組成，清熱化痰，鎮驚安神，適用于痰熱擾心型失眠；方3由續斷-五加皮-菟絲子-韭菜子組成，補精益髓，適合腎精不足型失眠；方7由續斷-磁石-巴戟天組成，定心膽之氣，適合心膽氣虛型失眠。

圖3 將表7運用空間網絡圖展示結果

對于失眠臨床治療及新藥創制研發，應著手以下幾個方面：①失眠證候多考慮肝血不足，虛熱內擾證、心膽氣虛證、心脾兩虛證為適應證，治則優先考慮養血柔肝，清熱除煩法、鎮驚安神法、氣血雙補法；②藥物優先考慮運用人參、茯苓、酸棗仁、茯神；③對藥優先考慮人參-茯苓，人參-酸棗仁；④角藥優先考慮人參-遠志-茯神，人參-茯苓-遠志，人參-酸棗仁-遠志，人參-當歸-遠志；⑤配伍優先考慮遠志-人參，當歸-人參；⑥核心藥物為人參、酸棗仁、茯神、茯苓、遠志、當歸。⑦候選處方優先考慮竹茹，川貝母，龍齒，首烏藤，海蛤殼等。以上核心藥物可以看出酸棗仁湯，歸脾湯，人參養榮湯等方的影子，將其與新候選處方相互組合對創制新藥有著積極的意義。下一步筆者將繼續對臨床專家治療失眠經驗進行整理并且歸納出最有效的藥物組合，對其開展藥理藥效學研究分析，探尋最優藥物組合，研發治療失眠的中藥新藥。

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