多學科視角探索現代中藥創制新模式
——浙江中醫藥大學中藥制劑室學術思想概述

浙江中醫藥大學中藥制劑實驗室以國家中醫藥管理局重點學科“中藥藥劑學”及國家中醫藥管理局三級實驗室、浙江省重中之重學科“中藥學學科”為依托，圍繞學科前沿，以中醫藥行業需求為導向，以中藥藥劑學為核心，綜合運用中藥炮制學、中藥化學、生物藥劑學、藥物動力學、高分子材料學及中藥藥理學等多個學科的理論和方法，在中藥新劑型與新技術、中藥新型遞藥系統及靶向制劑與中藥體內過程三個方向開展高水平基礎研究與應用基礎研究。實驗室學術帶頭人為李范珠教授。

一、學術研究概況

1.研究思路

本實驗室以傳承、弘揚中醫藥事業，推動中藥制劑現代化，創制現代中藥制劑為目標，將中藥藥劑學與相關學科進行多學科交叉融合，提升研究能力和水平；以自主知識產權產品、行業標準與實用技術為導向，推進科研成果的轉化。在承擔的14項國家自然科學基金研究工作中不斷融入新思想、新思路和新理念，并將科研成果與現代中藥制劑研發相結合；同時，在研究中提出新方法和新模式，構建新型、高效、特色化的現代中藥制劑研究平臺。

2.研究方法和研究模式

2.1 建立腦靶向遞藥系統構建新策略

采用中藥低共熔物為吸收促進劑，開辟了從中藥中尋找高效低毒的混合吸收促進劑的新思路；同時以脂質納米粒作為腦靶向載體，構建了新型腦靶向遞藥系統；以腦微透析技術為核心，建立了腦藥動學“Brain-Microdialysis/Pharmackinetices（B-MD/PK）”實驗方法，將藥動學研究從傳統的以血液（血藥濃度）為研究對象推進到細胞外液（如腦脊液、組織液等），開創了腦靶向遞藥系統構建新策略（圖1）。

2.2 建立中藥靶向遞藥系統評價新方法

以“血液/腦部”同步微透析技術、“血液/腎臟”同步微透析技術、“血液/皮膚“同步微透析技術、“血液/關節腔”同步微透析技術，構建了與中藥藥理作用特點相符合的中藥腎臟靶向遞藥系統、關節腔靶向遞藥系統及經皮遞藥系統評價新方法，為中藥靶向遞藥系統的開發提供了重要的研究方法。

2.3 建立中藥體內過程研究新模式

國內外首次建立微透析（MD）在線結合儀器分析、分析化學、電生理學及細胞分子生物學等學科技術的組合微透析技術平臺，實現了同步多靶點跟蹤中藥復方有效成分體內動態變化及其相應的藥理效應，從而建立了中藥體內過程研究新模式（圖3）。

圖1 腦靶向遞藥系統構建新策略及腦微透析技術

圖2 腎臟、關節腔、皮膚微透析技術

圖3 組合微透析技術

二、科研團隊及職稱條件

目前，本實驗室成員20人人，其中教授3人，副教授2人，研究員2人，講師7人；其中有博士學位12人，45歲以下學術骨干7人，約占總數35%，實驗室的中青年學術帶頭人和骨干已經形成。團隊成員中有高層次創新人才培養人員1名、新世紀優秀人才培養人員1名、浙江省“新世紀151人才工程”重點資助培養人員1名、浙江省“新世紀151人才工程”第三層次培養人員1名、浙江省高校優秀留學歸國人員稱號獲得者1名、浙江省優秀科技工作者稱號獲得者1名、浙江省高等學校教學名師稱號獲得者1名。研究團隊涉及中藥學、藥理學、中藥藥劑等多學科鄰域，學科交叉，學術梯隊完整合理，長期合作，有較好的團結協助精神，研究基礎扎實，經驗豐富。

三、實驗室條件及機制

實驗室現有工作用房300m2，固定資產逾400萬，分為3個研究室：中藥新劑型及新技術研究室、中藥靶向制劑研究室及中藥體內過程研究室。本實驗室為國家中藥管理局中藥制劑三級實驗室，浙江省中藥制劑工程研究中心。實驗室配備了電感耦合等離子體質譜儀、超高效液相色譜、馬爾文激光粒度測定儀、微透析儀、高效液相色譜、BECKMAN超速離心機、粒度儀、冷凍干燥機、超低溫冰箱、高壓勻質機等先進的實驗儀器設備，為實驗室中藥新劑型與新技術的順利研究提供了可靠的硬件保障。實驗室所在單位設有專門的藥學科研平臺、專門細胞培養室、分子醫學研究所、分析測試中心，踐行實驗平臺開放共享原則，為項目的順利進行提供了可靠的硬件保障，常用儀器設備包括：蛋白質譜儀、核磁共振儀、酶聯免疫儀、流式細胞儀、分光光度儀、低氧細胞培養箱、倒置（熒光）顯微鏡、激光共聚焦顯微鏡、液相色譜聯用質譜儀、凝膠成像系統、Western Blot整套裝置等設備，且配備有專職高水平技術人員提供服務，為實驗室中藥靶向制劑研究相關部分的順利開展提供了可靠的硬件保障。同時，項目組所在單位設有專門的實驗動物中心和中藥炮制中心，為實驗室中藥體內過程研究及中藥藥材鑒定等相關部分的順利開展提供了可靠的硬件保障（圖4）。實驗室建立了設施先進、功能齊全、管理規范的開放共享平臺，所有儀器設備及技術平臺對國內外所有研究機構、高校以及大型企業全面開放，為中藥藥劑學及相關學科的教學和科學研究提供了強有力的平臺支撐。

四、主要研究方向

1.中藥新型遞藥系統及靶向制劑研究

新型遞藥系統對提高藥物全身或局部作用、減少不良反應、改善藥物體內藥動學行為，獲得最佳治療效果具有重大的臨床應用價值和廣闊發展前景。目前本實驗室主要致力于中藥腦靶向遞藥系統、經皮遞藥系統、腎臟靶向遞藥系統研究，構建了神經毒素納米粒、三氧化二砷介孔硅脂質納米粒等中藥腦靶向遞藥系統，為中藥腦靶向遞送及腦膠質瘤的治療提供高效防治新策略；構建了雷公藤多苷納米粒、大黃酸及大黃酸/甘草酸脂質納米粒等腎臟靶向遞藥系統，為高效、特異的慢性腎臟疾病的治療提供了新策略，并為有效發揮中藥多成分協同治療作用提供新思路和新方法、新策略；以傳遞體技術為核心，構建了鹽酸青藤堿、三七皂苷、馬錢子堿等中藥經皮遞藥系統，為類風濕性關節炎、閉合性軟組織損傷等疾病的防治以及皮膚護理提供了新策略；研制了神經毒素微針透皮貼劑，進一步推動了動物藥經皮給藥的發展（圖5）。

圖4 中藥制劑實驗室部分儀器展示

圖5 中藥新型遞藥系統及靶向制劑研究

圖6 中藥新劑型與新技術研究

2.中藥新劑型與新技術研究

面向行業需求，采用新輔料及新工藝，應用新技術，發展新劑型，是創制現代中藥制劑的核心內容。本實驗室采用微球制備技術、微丸制備技術、微乳及納米乳制備技術等新技術，進行了中藥緩釋微球、中藥微丸、中藥亞微乳制劑研究及產品開發。深入研究了川芎嗪殼聚糖微球、生血微丸、水飛薊賓葡甲胺緩釋組合微丸、銀杏酮酯緩釋微丸、大黃素結腸定位微丸、葛根素生物黏附微球、水飛薊賓過飽和自微乳、冰片鴨膽子油納米乳等新型中藥制劑（圖6）。

圖7 四逆湯組方原理及其體內過程研究

3.中藥體內過程研究

闡明中藥（復方）提取物、有效部位、有效成分的體內過程，特別是其體內代謝方式和代謝產物，對闡明中藥藥效物質基礎及作用機制，推動現代中藥制劑的開發具有重要意義。本實驗室基于組合微透析技術，構建了中藥體內過程研究新模式，研究了四逆湯（顆粒）主要活性成分大鼠體內過程，闡釋了四逆湯中烏頭類生物堿大鼠體內吸收、代謝與其藥效和毒性之間的關系，為進一步開發四逆湯新制劑奠定了基礎（圖7）。結合代謝組學研究了四逆湯干預大鼠異丙腎上腺素心肌損傷模型的量效關系與組方配伍規律，借助現代科技手段以獨特的視角闡釋了四逆湯作用機制。同時,研究了丹參酮IIA促地高辛經體外胎盤屏障轉運研究、茵陳蒿湯利膽退黃物質基礎、當歸補血湯對腎缺血再灌注損傷的保護作用。

五、科研成果及國內外技術交流與合作

自實驗室成立以來，已完成國家自然科學基金、浙江省自然科學基金等近20項科研項目。近五年已在各級雜志發表論文116篇，其中高質量SCI論文29篇；團隊成員擔任《Int J Pharm》、《Pharm Res》、《ActaPharmacol Sin》、《Urology》、《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》等SCI雜志評審專家；擔任《藥學學報》、《中國藥學雜志》、《中草藥》、《世界科學技術——中醫藥現代化》、《中國現代應用藥學雜志》、《中成藥》等雜志編委，出版專著6部；榮獲各類科技獎勵9項；授權發明專利11項。

實驗室多年來一直注重與國內同行的交流，與上海中醫藥大學、浙江大學、第二軍醫大學等高等學府建立了良好的合作關系。同時，實驗室也不忘加強與海外現進機構的合作，如美國明尼蘇達州大學、美國哈佛大學、日本香川大學等。

實驗室（圖8）積極承辦及參與相關國內外學術會議，開展國內外相關學術交流。承辦了第十一屆全國青年藥學工作者最新科研成果交流會、參加了2015-2017各年浙江省藥物制劑大會、長三角現代中藥創制及其重點關鍵技術論壇，參加第一屆亞洲阿登制藥技術研討會、北京“World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences”、2003-2017年中國藥學年會、2017年美國SAPA年會，世界中醫藥聯合會中藥制劑國際研討會、國際藥物制劑論壇等國內外學術會議百余人次。聘請國內外相關領域的專家、學者到實驗室講學20余人次；派遣實驗室研究人員赴國內外相關科研院所講學進修7人次。

圖8 中藥制劑實驗室合影

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