奧拉西坦治療腦卒中臨床效果評價及藥理分析

陳華僑 張漢橋 張夢林 胡常杰 蘇江濤

湖北工業大學生物工程與食品學院，湖北武漢 430068

隨著社會老齡化趨勢日益明顯，腦卒中發生率呈進行性上升趨勢。腦卒中患者在肢體功能受損的同時大都合并有認知功能障礙，嚴重影響患者生活質量。世界衛生組織的MONICA研究表明，目前我國每年約有250萬新發腦卒中病例，發生率正以每年8.7%的速率上升，死亡率約30%，幸存患者致殘率高達87.3%，其中遺留肢體殘疾者＞70%。大量臨床研究發現，腦卒中患者不僅會伴有肢體功能障礙，同時還會出現情感障礙和認知功能障礙，這些都是影響腦卒中患者生活質量的主要原因。如能對腦卒中患者進行有效干預，減輕神經功能缺損和提升日常生活能力，具有積極的臨床意義。腦卒中現階段臨床上主要采用藥物治療。奧拉西坦臨床主要用于治療理化因素引起的腦損傷、各種腦缺氧和慢性腦功能不全等，對患者的記憶力、工作效率的提高均有一定療效，同時該藥不會影響患者的心腦血管系統、神經系統和呼吸系統。本研究通過分析奧拉西坦治療腦卒中患者前后的神經功能缺損和日常生活能力變化，并與吡拉西坦及奧拉西坦+尼莫地平等治療方案作對比研究，探討奧拉西坦在腦卒中治療中的應用價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2014年2月～2017年10月收治的336例腦卒中患者為研究對象，年齡40～70歲，非妊娠及哺乳期，無明確本研究藥物過敏史，無嚴重血液系統疾病及心肺肝腎功能障礙，腦卒中前無認知及執行功能障礙等），經我院倫理委員會批準通過后，隨機將所有患者分成ABC三組，每組112例，（A組與B組互為對照組與研究組，B組與C組互為對照組與研究組）。A組男女比例 48：64，平均年齡（63.7±8.3）歲，發病至就診時間平均（21.52±5.31）h；B組男女比例51：61，平均年齡（64.07±7.38）歲，發病至就診時間平均（19.78±6.04）h；C 組男女比例 47：65，平均年齡（64.21±7.94）歲，發病至就診時間平均（20.16±5.72）h。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

三組入院后在常規治療的基礎上，分別給予A組吡拉西坦注射液（輔仁藥業集團有限公司，H20068162；規格：5mL：1g；用法：4g加入250mL生理鹽水中靜脈滴注，每日2次，用藥療程3周）治療，給予B組奧拉西坦注射液（石藥集團歐意藥業有限公司，H20100040；注射劑；規格：1支：1g；用法：4g加入250mL生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，用藥療程3周）治療，給予C組奧拉西坦+尼莫地平注射液（山東新華制藥股份有限公司，H10950226；規 格：10mL：2mg；用 法：4mg加 入500mL生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，用藥療程3周；監測血壓，注意避光）治療。在治療過程中均密切觀察患者病情進展，積極防范并發癥和藥物不良反應等。

1.3 評價指標

三組患者均以美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）和日常生活能力的評定Barthel指數評估量表（the Barthelindex of ADL）為標準，分別進行治療前后患者神經功能缺損和日常生活能力評判和計分。NIHSS評分是1989年由Thmos等設計的一個包含共包括意識、凝視、視野、面癱、運動（上肢、下肢）、共濟、感覺、語言、構音障礙、忽視癥（消退或不注意）等11個維度的神經功能檢查量表，該量表基于腦血管支配區，評估腦卒中后的主要臨床表現，NIHSS評分分值最低0分，最高42分，分值越高，反映神經功能缺損越重。Barthel指數是在1965年由Dorother Barthel等設計的一種日常生活能力評定方法，由對大、小便控制及修飾、用廁、進食、床椅轉移、穿著、上下樓梯、洗澡等10個項目的評分組成，總分為100分，獨立能力與得分呈正相關，分值越高代表獨立程度越高。同時統計三組患者治療后的不良反應發生情況，包括焦慮及失眠、腹部不適及腹瀉、轉氨酶一過性升高、皮膚瘙癢，并對三組患者的不良反應發生率進行統計學分析。

1.4 統計學處理

采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行統計分析，所有NIHSS評分及Brrthel指數數據均以（±s）表示，組間比較采用F檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療前后NIHSS評分比較

治療前三組NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組治療后NIHSS評分均明顯低于相應各組治療前NIHSS評分，差異有統計學意義（P＜0.05），提示吡拉西坦、奧拉西坦及奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中均有效減輕患者神經功能缺損；B組治療后NIHSS評分明顯低于A組治療后NIHSS評分，差異有統計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦治療腦卒中減輕患者神經功能缺損效果優于吡拉西坦；C組治療后NIHSS評分明顯低于B組治療后NIHSS評分，差異有統計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中減輕患者神經功能缺損效果優于單用奧拉西坦。見表1。

表1 三組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）

表1 三組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后A組 112 22.09±2.74 16.81±3.25*B 組 112 22.16±2.68 12.04±2.96*△C組 112 21.98±2.85 7.09±3.04* #F 4.165 4.329 P 0.023 0.018

表3 三組患者治療后的不良反應發生率比較[n（%）]

2.2 三組患者治療前后Barthel指數比較

治療前三組Barthel指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組治療后前Barthel指數比較均明顯高于相應各組治療前Barthel指數，差異有統計學意義（P＜0.05），提示吡拉西坦、奧拉西坦及奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中均有效提升患者日常生活能力；B組治療后Barthel指數明顯高于A組治療后Barthel指數，差異有統計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦治療腦卒中提升患者日常生活能力效果優于吡拉西坦；C組治療后Barthel指數明顯高于B組治療后Barthel指數，差異有統計學意義（P＜0.05），提示奧拉西坦+尼莫地平治療腦卒中提升患者日常生活能力效果優于單用奧拉西坦。見表2。

表2 三組患者治療前后Brrthel指數比較（±s，分）

表2 三組患者治療前后Brrthel指數比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后A組 112 48.31±7.43 56.52±2.49*B組 112 49.01±6.98 59.43±2.21*△C組 112 48.62±8.05 63.27±3.18*#F 4.062 4.787 P 0.031 0.036

2.3 三組患者治療后的不良反應發生率比較

A組的不良反應發生率為8.91%，B組及C組的不良反應發生率均為8.90%，經統計學分析，三組患者的不良反應發生率對比差異無統計學意義（P＞0.05），且癥狀輕微,說明三種治療方案在臨床應用中均有良好的安全性，不會增加患者的痛苦和負擔。見表3。

3 討論

奧拉西坦（Oxiracetam）是擬膽堿能新型中樞神經系統藥物，具有促進神經元功能恢復和降低繼發性神經元功能損害等作用，化學名為混旋-4-羥基-2-氧吡咯乙酰胺，分子式C6H10N2O3，是一種新的γ-氨基丁酸類（GABA）的衍生物，是在拉西坦大家族老成員吡拉西坦分子結構的基礎上，于羰基β位引入一個羥基而形成一個手性中心。經多個動物實驗研究證實，奧拉西坦血漿蛋白結合率約10.5%，結合率低，24h內約84%藥物經腎臟排泄，代謝清除速度快，連續給藥后未發現藥物蓄積，半數致死量均＞5g/Kg，對呼吸、消化、泌尿及心血管系統無明確影響[1-3]。奧拉西坦具有水溶性易吸收、能透過血-腦屏障、無血管活性、毒性極低、無致突變、無生殖毒性等藥理學優點，是近年逐步應用于腦卒中治療的新型臨床藥物。

奧拉西坦作用機制尚未完全明確，目前相關研究可以肯定的減輕神經功能缺損和提升日常生活能力的作用機理包括：（1）大腦認知功能與皮層和海馬中膽堿能通路密切相關，奧拉西坦能夠增加海馬高親和力膽堿攝取，提升皮層和海馬Ach的利用率，從而增強皮層和海馬活性[4]；（2）蛋白激酶（protein kinase C，PKC）廣泛參與神經元信息傳遞，在學習、記憶過程的各階段都發揮關鍵作用，奧拉西坦對PKC有激活作用，能夠增強PKC活性[5]；（3）大腦認知功能電生理基礎與長時程增強（long term potentiation，LTP）關系密切，奧拉西坦與N-甲基-D-門冬氨酸受體（興奮性氨基酸受體的一種）結合，能夠促進海馬區神經元觸突傳遞的LTP，進而改善記憶功能[6-7]；（4）奧拉西坦可以增強磷脂代謝，對維持細胞膜興奮性及物質交換發揮重要作用，并能增加ADP向ATP轉化和儲存，改善神經元生物能量的利用和代謝，促進大腦生理信息傳遞[8]；（5）其他：如奧拉西坦能夠參與類固醇的調節[9]、鈣離子通道的調節[10]等，發揮改善神經功能作用。

本研究證明，奧拉西坦在治療腦卒中患者中能有效減輕患者神經功能缺損并提升日常生活能力，效果優于吡拉西坦，聯用尼莫地平療效更佳。吡拉西坦與奧拉西坦均同為γ-氨基丁酸的衍生物，作用機制基本相同[11-12]，均能發揮改善神經功能的功效，但治療效果奧拉西坦明顯優于吡拉西坦，考慮與奧拉西坦相對吡拉西坦結構優化相關，從而增強了藥效強度及藥物安全性，這與陳敏等的研究結果一致[13]。本研究同時提示奧拉西坦聯合尼莫地平治療腦卒中療效更佳，考慮與尼莫地平發揮鈣離子拮抗劑作用，改善腦血管痙攣，選擇性擴張腦血管而增加腦供血等相關，這與梁雁等的研究結果一致[14]。本研究所入選的336例患者在治療過程中未出現重要臟器嚴重不良反應，僅出現11例焦慮及失眠、8例腹部不適及腹瀉、6例轉氨酶一過性升高、5例皮膚瘙癢等輕微不良反應，停藥后癥狀均自行緩解，進一步證實奧拉西坦臨床應用安全性高，與華金寶等的研究結果一致[15]。

綜上所述，奧拉西坦在治療腦卒中的臨床應用中可以有效減輕神經功能缺損和提升日常生活能力，顯著改善腦卒中患者生活質量，效果優于吡拉西坦，聯用尼莫地平效果更佳，藥物安全性高，應用前景廣闊。

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