促紅細胞生成素與肥胖

溫利文　王慶志

【摘 要】促紅細胞生成素（Erythropoietin ，EPO）是一種分子量為30.4kDa的腎源生長因子，其作用在于控制細胞增殖、免疫調控、代謝平衡、血管功能以及細胞保護。EPO被用于研究多種疾病的治療，其中對于代謝疾病尤其是肥胖治療的研究是近年來研究的熱點。肥胖發病率的高發是目前世界性的流行病，其發病可導致殘疾甚至死亡的產生。除了治療貧血，EPO能夠改善肥胖病人的心血管功能并減少疲勞、改善認知功能，同時也能調控細胞能量代謝、組織修復再生、凋亡、自噬等。

【關鍵詞】促紅細胞生成素；肥胖

中圖分類號： R589.2 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）06-0084-002

【Abstract】Erythropoietin （EPO） is a 30.4 kDa kidney-derived growth factor . Its role is to control cell proliferation， immune regulation， metabolic balance， vascular function， and cell protection. In recent yearsEPO is used to the treatment of various diseases， and be researched as treatment of metabolic diseases， especially obesity treatment. The high incidence of obesity is currently a worldwide epidemic， and its onset can lead to disability or even death. In addition to the treatment of anemia， EPO can improve cardiovascular function in obese patients and reduce fatigue， improve cognitive function， but also can regulate cell energy metabolism， tissue repair regeneration， apoptosis， autophagy.

【Key words】Erythropoietin；Obesity

1 EPO的結構及生物學功能

EPO位于7號染色體，是基因組DNA5.4 kb的單拷貝。EPO基因編碼的多肽鏈由193個氨基酸鏈構成。EPO蛋白中氨基末端的一個27個氨基酸大小的疏腦、子宮、肝臟同樣能夠合成并分泌EPO[9，10]。EPO的表達受氧分壓變化的調控，而紅細胞濃度的多少并不影響其表達[9，11]。缺氧誘導因子1（Hypoxia-induced factor 1，HIF1）能夠通過調控EPO及EPO受體（EPO receptor，EPOR）以增加EPO的表達[1，12，13]。HIF1的活化致使EPO和EPOR基因轉錄的發生，這一轉錄過程受綁定于HIF-1的EPO基因轉錄增強子區域所調控[8]。同時，HIF-1能夠通過此通路對損傷后的細胞起到保護作用[14，15]。值得注意的是，非直接引起的缺氧

水前導鏈使得其裂解為一個166氨基酸的多肽鏈[1]。在成人體內以及重組EPO蛋白中，EPO的合成過程增加了轉錄后修飾去除羧基末端精氨酸166，并合成由165個氨基酸組成的30.4kDa蛋白的步驟[2-5]。

EPO含有四條糖基化寡糖側鏈，其中三條為N-鏈接，一條O-鏈接 [13]。由N-鏈接的糖基化位點位于天冬氨酸24、天冬氨酸38和天冬氨酸83，O-鏈接的糖基化位點位于絲氨酸126[14]。使用谷氨酸鹽替代天冬氨酸38、天冬氨酸83或者使用甘氨酸替代絲氨酸126能夠損傷EPO的合成及分泌[15]。

多種因素決定了EPO的生物學活性[16]。EPO蛋白中半胱氨酸7和半胱氨酸160之間的二硫鍵、半胱氨酸29和半胱氨酸33之間的二硫鍵決定了EPO的功能[17]。二硫鍵的減少以及巰基的烷化作用能夠使得EPO喪失其生物學活性。經胍類物質處理后，EPO近85%的作用在于恢復其氧化功能[3996312]18。同時，EPO的糖基化鏈能夠維持其生物學活性[18]，而碳水化合物鏈則維持其結構的穩定[19]。EPO對自由基的降解作用同時受到糖基鏈以及寡糖鏈的限制[20]。

最近的研究證明，EPO能夠改善由慢性腎衰竭、化學藥物治療、人類免疫缺陷病毒等導致的貧血，同時在治療的過程中，輸血次數的限制并不影響治療的效果[6，7]。機體內合成與分泌的EPO主要來源于腎小管周間質細胞[8]。其它器官如也能夠導致EPO的產生。腦發育的過程中有可能遇到多種毒性因素，這些因素能夠導致血EPO水平的升高并導致殘疾的發生[16]。有研究發現，升高的血清EPO濃度伴隨著疝氣的發生[17]。腦中小膠質細胞炎癥的減緩導致EPO的釋放、瘧疾的發生導致血清中EPO水平的顯著增加[18]。在一些諸如成人慢性高血糖癥的進程中，EPO的表達水平受到了抑制。然而，EPO的生物學功能提示我們圍產期的糖尿病人羊水中的EPO含量可以作為判斷圍產期并發癥的指標之一。此外，在星形細胞中，諸如胰島素等營養因素同樣能夠刺激EPO的合成。

2 脂肪組織概述

2.1 脂肪組織是有一系列復雜性脂肪細胞組成的器官

傳統意義上，脂肪組織按照功能差異分為兩類：白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）以及棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）。BAT特異地進行非戰栗性產熱，其作用通過線粒體中特異存在的解偶聯蛋白-1（uncoupling protein-1）逆濃度梯度向線粒體外傳遞質子來實現[19，21]。BAT的產熱作用主要用于基礎代謝以及冬眠狀態下維持體溫。同時，BAT的產熱能夠在維持能量代謝平衡、體重的機制中防止能量的過度消耗[19，20，22]。WAT的作用在于特異地儲存能夠氧化供能的燃料，為諸如禁食或者高能量需求狀態提供脂肪酸作為底物供應能量。經典的理論認為，脂質分別儲存在白色脂肪細胞的單房油滴中以及棕色脂肪細胞的多房油滴中。

長久以來，對于棕色脂肪組織和白色脂肪組織是否是兩種獨立的“脂肪器官”一直存在爭議。白色脂肪與棕色脂肪之間的轉化-分化被認為是這一爭議存在的證據。然而近年來有證據證明，與白色脂肪細胞不同，棕色脂肪細胞來源于肌源性前體細胞。于此同時，又有研究發現，有白色脂肪細胞與棕色脂肪細胞同時存在于同一脂肪部位，這一部位的脂肪被定義成米色脂肪細胞（brite adipocyte），也稱作第三類脂肪細胞形式。米色脂肪細胞能夠表達UCP-1，但卻沒有完整的棕色脂肪細胞所具有的分子特征。重組UCP-1以及homeobox9（Hoxc9）做作為辨認米色脂肪富集區域的標志，小腦鋅指蛋白1（zinc finger protein in the cerebellum 1，Zic1）而非UCP-1是經典棕色脂肪的特異標志[50]。轉錄因子21（transcription factor 21）的存在，同時UCP1、Zic1、T-box蛋白15（T-box protein 15，Tbx15）和short stature homeobox 2（Shox2）的缺失可以用來區別棕色脂肪與米色脂肪。通過這些分子標志物，脂肪組織被分為不同的種類：例如嚙齒類動物的肩胛間脂肪就是其棕色脂肪組織，而附睪脂肪就是白色脂肪組織。

3 EPO應用于肥胖的研究

有研究發現，低劑量的EPO腹腔注射至高脂誘導的肥胖小鼠后，在注射的第一周就顯著降低肥胖小鼠的體重、降低肥胖小鼠的血糖。同時，EPO的注射能夠激活肥胖小鼠棕色脂肪的分化、并導致肥胖小鼠的體溫增加、能耗增強；改善肥胖小鼠的胰島素敏感性以及糖奶量，然而其機制并不清楚。

4 結論

近年來，EPO對于肥胖的治療受到了廣泛的關注，研究EPO對肥胖的治療機制，可為臨床治療肥胖提供理論依據，對肥胖的治療有重要的意義。

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