培門冬酶治療兒童急性淋巴細胞白血病臨床效果觀察

張紅梅，李慧霞，李彥格，劉煒

（鄭州兒童醫院血液腫瘤科，河南 鄭州 450052）

急性白血病主要是因造血干/祖細胞于分化的早期階段發生分化阻滯和凋亡障礙等所引發的造血系統疾病，以急性淋巴細胞性白血病為主[1]。以往認為該疾病不可治愈，然而隨著臨床免疫學和細胞遺傳學等技術的發展，臨床個體化聯合化療治療方案得到快速發展，且取得顯著效果[2-3]。臨床化療藥物主要有柔紅霉素、長春新堿、甲氨蝶呤及門冬酰胺酶等，其中門冬酰胺酶是一種有效抗腫瘤細胞作用的蛋白質合成抑制劑，其在化療過程中起著十分關鍵的作用。臨床研究發現，白血病患者細胞中缺乏門冬酰胺酶，從而致其不能催化外周血中門冬氨酸與氨合成門冬酰胺酶，此時其將需要依賴外界門冬酰胺以供生長需求[4-6]。有研究發現[7]，門冬酰胺酶不僅可有效殺滅白血病細胞，同時還可作用于正常組織，從而引發一系列不良反應，影響化療效果，甚至致化療失敗。培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，其在保留左旋門冬酰胺酶生物活性同時，還具有更長的半衰期，于人體內活性維持時間更長，提高療效。本研究為探討培門冬酶應用于兒童急性淋巴細胞白血病患者的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月－2014年12月我院54例兒童急性淋巴細胞白血病患者為研究對象，患兒均采用2006年指南方案治療，按治療方法不同分為對照組和觀察組，各27例。所有患兒均符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》[8]診斷及危險度分級。排除病情惡化，需給予其他方式治療、本人或監護人要求退出、心臟或肝腎等功能障礙、不良反應嚴重或難以耐受、依從性差、過敏體質等。對照組男12例，女15例；年齡3～14歲，平均年齡（6.8±2.1）歲；高危型10例、標危型17例。觀察組男11例，女16例；年齡3～15歲，平均年齡（6.9±2.0）歲；高危型12例、標危型15例。兩組患兒疾病危險分級和年齡及性別比較無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組給予長春新堿＋柔紅霉素＋左旋門冬酰胺酶＋潑尼松（VDLP）治療，長春新堿1.5 mg/（m2?d），靜脈注射，d8、d15、d22、d29；柔紅霉素，靜脈滴注，25 mg/（m2?d），d8、d15、d22、d29，根據患兒情況用2 ～ 4 次；左旋門冬酰胺酶 6 000 ～ 10 000 IU/（m2?d），靜脈滴注，隔日1次，共6～10次；d1～d7行潑尼松敏感試驗，60 mg/（m2?d），d8～d28為40 mg/（m2?d），d29起每2天減半，1周內減停。觀察組給予長春新堿＋柔紅霉素＋培門冬酶＋潑尼松治療，長春新堿1.5mg/（m2?d），靜脈注射，d8、d15、d22、d29 ；柔紅霉素，靜脈滴注，25 mg/（m2?d），d8、d15、d22、d29，根據患兒情況應用2～4次；d1～d7潑尼松敏感試驗，60 mg/（m2?d），d8 ～ d28為 40 mg/（m2?d），d29起每2天減半，1周內減停。培門冬酶：體表面積＞ 0.6 m2者，2 500 U/（m2?次），肌內注射；每14天給藥1次，共2次。兩組患兒均嚴格按照鞏固強化和中間維持及延遲強化、維持治療方案完成本次治療。治療期間需加強相應干預，給予低脂及低蛋白飲食，至左旋門冬酰胺酶（或培門冬酶）應用后2～3周；如患兒出現皮疹和瘙癢及血壓下降等情況，需積極采取抗過敏治療；加強骨髓抑制期支持治療，隔日檢測外周血象，如中性粒細胞計數為1.0×109/L，可給予短程輪替預防性口服腸道抗菌藥，如＜0.5×109/L，此時可皮下注射粒細胞集落刺激因子，直至中性粒細胞＞1.0×109/L。血小板計數＜20×109/L則需輸注單采血小板；血漿白蛋白＜30 g/L，則可輸注白蛋白。

1.3 觀察指標

于治療結束后1周評價兩組臨床近期療效及不良反應，療效評價參照《血液病診斷及療效標準》[9]，完全緩解：治療后臨床癥狀基本消失，血小板計數＞100×109/L，外周血象：男血紅蛋白（Hb）≥110 g/L或女Hb≥100 g/L；無白血病細胞，中性粒細胞≥1.5×109/L，巨核細胞及紅細胞正常，骨髓象結果為原＋幼稚淋巴細胞＜5%；部分緩解：臨床癥狀及血象中存在1項未符合完全緩解標準或骨髓象結果為原＋幼稚淋巴細胞＜5%～20%；未緩解：未達部分緩解標準。隨訪2年，統計兩組患兒生存狀況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件處理數據，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床控制率與對照組比較，無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組生存率比較

觀察組2年總生存率88.89%（24/27）與對照組81.48%（22/27）比較無統計學差異（χ2＝1.03，P ＝ 0.52）。

2.3 兩組不良反應比較

觀察組不良反應率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床療效比較

表2 兩組不良反應比較

3 討論

急性淋巴細胞白血病是危及兒童生命的惡性腫瘤疾病，目前臨床主要以門冬酰胺酶為主的聯合化療方案作為兒童急性淋巴細胞白血病的一線治療，且顯著提高患兒完全緩解率，提高其生存率[10]。門冬酰胺酶是臨床常用的藥物之一，是細菌蛋白酶制劑，具有獨特的抗腫瘤細胞作用，該藥物可通過催化劑水解門冬酰胺為門冬氨酸與氨，從而降低人體血液循環中門冬酰胺水平，因此其可選擇性殺滅白血病細胞，從而起到較好的治療效果[11-12]。左旋門冬酰胺酶是一種異體蛋白制劑，其具有高度免疫原性，半衰期較短，因此為維持患者體內藥物濃度，需隔日靜脈注射1次，而頻繁注射不僅增加藥物不良反應，還會給患者帶來恐懼和痛苦，不利于后續治療[13]。所以選擇一種新型藥物治療兒童急性淋巴細胞白血病具有十分重要的作用。

培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，該藥物不僅具有左旋門冬酰胺酶的生物活性，其還降低了外源性細菌蛋白質的免疫原性，半衰期長，因此可提高藥效時間，有利于增加療效[14]。用于治療兒童急性淋巴細胞白血病可減少用藥次數，提高患者依從性。本文研究結果提示采用培門冬酶治療兒童急性淋巴細胞白血病效果與采用左旋門冬酰胺酶相當，而不良反應較左旋門冬酰胺酶低，這與當前研究報道結果類似[15]。有文獻報道稱[16]，臨床采用門冬酰胺酶可引發胰腺炎等并發癥，盡管發生率較低，但可致死，因此需高度關注，此次研究中未發生，但存在嘔吐等癥狀，因此治療期間需加強飲食等干預，指導患兒家屬讓患兒少食多餐、食用低脂、低蛋白類飲食，同時及時監測患兒尿淀粉酶等變化，積極采取相應干預措施。

綜上所述，采用培門冬酶與左旋門冬酰胺酶分別用于治療兒童急性淋巴細胞白血病效果相當，但采用培門冬酶不良反應較低，患兒依從性高，且具有較高安全性，值得推廣。

參考文獻

[1]張雪,李蓓,陳振萍,等.兒童急性淋巴細胞白血病骨髓細胞形態學檢查多中心綜合比較及評價[J].檢驗醫學,2014,29(8):843-847.

[2]陳曉娟,鄒堯,楊文鈺,等.CCLG-ALL2008方案治療兒童急性淋巴細胞白血病復發患兒的特征分析[J].中國當代兒科雜志,2015,17(4):321-326.

[3]王谷云,姚紅霞,林麗娥.不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性觀察[J].中國生化藥物雜志,2014,34(1):102-103.

[4]劉曉明,鄒堯,王慧君,等.CCLG-2008方案治療標危中危兒童急性淋巴細胞白血病中期隨訪結果[J].中華兒科雜志,2014,52(6):449-454.

[5]魏盈盈,焦溦溦,程思,等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的血藥濃度與不良反應的相關性[J].中國醫院藥學雜志,2014,34(22):1915-1918.

[6]裴曉杭,張茵,馬保根,等.髓系抗原陽性與兒童急性淋巴細胞白血病臨床相關性[J].中華實用兒科臨床雜志,2015,30(3):211-215.

[7]劉景珍.兒童急性淋巴細胞白血病的預后及相關影響因素分析[J].中國婦幼保健,2014,29(1):70-72.

[8]張莉,舒鶴,李冰,等.培門冬酶治療兒童急性淋巴細胞白血病致過敏反應1例[J].中國醫院藥學雜志,2015,35(18):1711-1712.

[9]董琳,王麗,許詣,等.正元膠囊輔助培門冬酶聯合化療治療兒童急性淋巴細胞白血病的臨床分析[J].實用癌癥雜志,2017,32(6):978-981.

[10]歐陽周,易平勇,孫中義,等.培門冬酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤的療效及安全性分析[J].中國全科醫學,2014,17(18):2136-2138.

[11]劉芳,萬揚,常麗賢,等.培門冬酶誘導治療兒童初發急性淋巴細胞白血病的療效觀察[J].中華兒科雜志,2014,52(3):215-217.

[12]王宏勝,翟曉文,陸鳳娟,等.培門冬酶一線治療兒童淋巴系統腫瘤的臨床研究[J].中國癌癥雜志,2014,24(5):374-380.

[13]羅賢生,王智明,黃海妹,等.培門冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者化療序貫放療中的應用[J].山東醫藥,2016,56(42):95-96.

[14]張世恒,劉伶,楊月明,等.培門冬酶在兒童急性淋巴細胞白血病誘導化療中的應用研究[J].湖南師范大學學報(醫學版),2015,12(1):95-97.

[15]易昆,雙躍榮,涂瑾.門冬酰胺酶及培門冬酶聯合化療治療NK/T細胞淋巴瘤的療效及安全性分析[J].實用癌癥雜志,2016,31(11):1913-1914.

[16]石葦.門冬酰胺酶相關兒童急性胰腺炎診治研究進展[J].中華實用兒科臨床雜志,2016,31(15):1140-1143.