為什么抗炎類化合物才是替代飼用抗生素的解決辦法

李長虹 劉華

摘 要：基于公眾對抗生素引起細菌耐藥性的恐懼，減少動物生產中預防性和治療性使用抗生素的壓力正在增加。在動物生產中，抗生素是一種成本效益非常高的生長促進劑和健康保護劑。因此，如果能夠獲得抗生素的有效替代品，畜牧生產者會很樂意地減少抗生素的使用量。由于人們對抗生素生長促進劑（Antibiotic Growth Promoter，AGP）促進生長的確切生理機制存在誤解，尋找抗生素替代品的進展受到了阻礙。迄今為止，AGP的促生長作用被歸因于其具有的抗菌特性。這是各種解釋中最不可能的，主要的原因是其亞治療劑量的應用方式。AGP很可能是通過直接抑制腸道代謝性炎癥反應從而發揮促生長作用的。這意味著AGP替代品應該是非抗菌的抗炎類化合物，這也可以消除人們對于細菌耐藥性產生的恐懼。由于公眾對動物生產中抗菌藥物濫用的反感，替代品最好不要選擇注冊類藥物，最可行的選擇是植物（提取物）。植物被認為是天然的且綠色的，并且富含很多種候選化合物，這些化合物可以利用體外抗炎試驗很容易進行選擇，隨后進行體內試驗檢測。據預計，這些化合物將有助于顯著減少動物生產中抗生素的使用量，并能保持良好的經濟效益。

關鍵詞：抗生素；生長；健康；代謝性炎癥

中圖分類號：S816 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）06-0023-03

公眾對抗生素在動物生產中使用越來越嚴重的擔憂主要受抗生素會導致細菌產生耐藥性的恐懼所驅使。這是否會對人類構成真正的健康風險以及全面禁抗（指低劑量應用）是否正確仍處在激烈的爭論之中（Casewell等，2003；Hammerum等，2007；Philips，2007）。有些學者認為，那些已經在動物生產中得到廣泛使用且對人類健康的危害明顯很低的抗生素（如四環素）可以放開使用（Cox和Popken，2010）。然而，有人會問為什么人們不愿意在動物生產中減少預防性和治療性抗生素的使用呢？答案很簡單，即抗生素是動物生產中一種成本效益非常高的生長促進劑和健康保護劑。因此，只有找到了有效的替代品，畜牧生產者才愿意減少對抗生素的依賴性。有人認為，在禁止將抗生素作為生長促進劑使用的某些地方，抗生素的治療性使用量卻在上升（Bengtsson和Wierup，2006；Casewell等，2003）。大家可能會從下文中得到很好的答案。

1 抗生素替代品

人們尋求抗生素替代品的進程因對抗生素生長促進劑（Antibiotic Growth Promoter，AGP）確切的促生長生理機制的誤解而受到了阻礙。迄今為止，AGP的促生長作用被歸因于它們所擁有的抗菌特性（Dibner和Richards，2005）。在各種解釋中，這是最不可能的，主要原因是其低于治療劑量的應用方式。事實上，基于抗菌理論找到的替代產品（例如益生菌）并不是很成功，甚至已經有負面作用的報道（EC，2000）。AGP的促生長作用機制最有可能是通過直接抑制腸道炎癥反應實現的。大多數抗生素都具有在炎癥細胞中累積的特性（Labro，1998，2000；Van den Broek，1989）。重要的是，許多累積的抗生素會抑制先天性免疫反應。這種相關的生理效應將減弱炎癥反應。以下的解釋非常重要：炎性細胞因子會導致肌肉組織發生分解代謝，并可引起食欲下降（Gruys等，2006），炎癥明顯會引發嚴重的生理耗竭（Humphrey和Klasing，2004）。炎癥常與（傳染性）疾病相伴。雖然后者具有（偶然）相關性，但人們知之甚少的（小）腸道代謝性炎癥在畜產動物中卻是最重要的。食后出現的正常生理反應的程度與日糧能量水平強烈相關（Margioris，2009），其反應程度需要適當調控以避免引發不良后果，例如肌肉分解代謝和食欲下降。上述反應通常經所謂的神經性抗炎反射（圖1）來實現，抗炎反射能夠調控和抑制腸道炎癥細胞（Tracey，2002）。

重要的是，我們要認識到這種調節機制可能會被大量的（高）能量飼料所摧毀。因此，我們很容易理解為什么畜產動物處于健康風險之中以及過度的代謝性炎癥會阻礙動物的生長（Niewold，2010）。有人可能會指出，降低日糧的能量水平就可以彌補這一點。然而，這在當前高度競爭的市場環境中幾乎是不可行的，這將推遲生豬的屠宰上市時間，提高與飼喂有關的成本。相反，抗生素可以通過減輕代謝性炎癥來達到促生長目的。這反過來又說明只有那些具有抗炎作用的抗生素才是生長促進劑。在抑制炎癥功能和（過去）把抗生素用作AGP之間確實存在一種良好的對應關系（Niewold，2007），且這種關系不可能只是巧合。AGP是那些以低于治療劑量使用的抗生素，抗炎是其主要的功能。這類抗生素中的一些也很普遍地用于治療目的。在此情況下，促生長、抗炎作用可以看作是（受歡迎的）主要輔助功能。這也就解釋了為什么盡管會產生廣譜的（致?。┘毦退幮?，而那些抗生素仍然以治病的目的在使用，例如在荷蘭（Bengtsson和Wierup，2006）和美國（Cox和Popken，2010）使用的四環素。而根據AGP的抗菌假說，同樣的細菌被作為該抗生素的殺菌目標。

2 生長促進劑應當具有抗炎特性

AGP的抗炎假說也解釋了為什么非抗生素類抗炎化合物（如乙酰水楊酸）具有類似的促生長作用，不過這類化合物需要使用更高的劑量（Xu等，1990）。總之，這意味著AGP的替代品應該是非抗生素類抗炎化合物。顯而易見的優點是，引起細菌耐藥性的辯論將變得無關緊要。阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥可能是候選藥品。然而，公眾對于動物生產中抗生素以及其他藥物濫用都很反感。這意味著抗生素替代品最好不是注冊類藥品，因為我們可以預見立法行動的最終結果。許多（潛在的）飼料成分有抗炎作用，包括氨基酸和脂肪酸（Niewold，2010）。對于后者，成本可能過高。最可行的替代品可能來自植物和植物提取物。植物可以提供更經濟可行的替代品，它被認為是“綠色的”，并且包含很多的候選化合物。潛在的抗炎性化合物通過使用脂多糖激活的巨噬細胞體外分析方法（Niewold和De Backer，2010；Weut等，2003），用公認的AGP——四環素作為抗炎對照化合物（D' Agosetint等，1998），來方便地進行篩選。有應用前景的化合物隨后可以用于體內測試，或者用被認為具有促生長活性的現有飼料添加劑進行抗炎特性測試，從而揭示其機理。

茶多酚被認為有抗炎特性（Chen等，2006），用仔豬進行的飼喂試驗證明其在仔豬中的確具有抗炎和促生長的作用（Deng等，2010）。含有血根堿的提取物已被證明在肉雞中具有促生長的活性（Vieira等，2008），同時也被證實具有體外抗炎活性（Niewold和De Backer，2010）。

我們應當認識到，在體外具有抗炎特性本身是不夠的。為了在小腸中達到有效濃度，替代品在近端腸道中的吸收應該要盡可能的低。某些多酚類物質就面臨這個問題（Biasi等，2011），而像丁酸這種短鏈脂肪酸在胃中幾乎會被完全吸收，這就需要使用抗胃酸膠囊進行包被來確保它們到達小腸。大約60%的四環素（Agwuh和MacGowan，2006）以及1%～2%的血根堿（Kosina等，2004）會在（大鼠）胃中被吸收，因此這兩種化合物可以留下相當大的比例到達小腸，從而發揮減輕代謝性炎癥的作用。

3 結論

在畜產動物中，藥物促進動物的生長和提高它們的健康狀況主要依賴于其具有減輕（代謝性）炎癥的特性。我們可以使用簡單的體外抗炎測定法相對容易地找到AGP的替代品。有人存疑：植物最有可能是性價比最高的抗炎化合物的來源，其中多種抗炎化合物已經供應市場。我們可以預見，在飼料中應用這些抗炎化合物將有助于減少抗生素在動物生產中的使用，并保持良好的經濟效益。