第五章 動物福利會受健康特別是免疫功能和炎癥的影響（續完）

靳文廣

中圖分類號：S815 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）06-0069-05

5.2.3 營養與健康（福利）：炎癥反應

根據之前關于營養不良與動物健康福利受損之間關系的討論，我們需要特別注意讓動物在粗放型或集約化生產系統中獲得適宜的營養，其目的顯而易見的是：

○ 可避免發生消化紊亂和/或疾病（因此引發炎癥）；

○ 在出現上述現象時可減少炎癥反應。

第一個方面只需要很少的幾個實用參考；否則，炎癥反應及其與營養的關系值得進一步研究。為了在粗放型生產系統中讓動物獲得適宜的營養，除了選用遺傳上合適的動物品種和品系以及適當的土地和載畜率管理以外，可實現的主要方法是使用添加劑，以防止動物出現蛋白質（利用尿素，如讓豬舔食糖蜜尿素磚）和礦物質[即常量元素（鎂和磷）和微量元素（鈷、銅、碘、硒、鋅）]的嚴重缺乏。另一個可行的方法是減少或避免毒素，特別是有毒雜草中的毒素和產生霉菌毒素的霉菌。

在集約化生產系統中，特別是高產奶牛生產系統，我們必須妥善控制以下兩種主要狀況（這兩種狀況均與產犢有關）：

○ 在產犢前至分娩，我們要確保母牛有（相對較高的）恒定的干物質攝入量（Dry Matter Intake，DMI），并使母牛在產犢前后發生代謝病和傳染病（例如胎盤滯留、乳熱癥、皺胃異位、乳腺炎、跛行）的風險最小化。雖然我們還需要對這方面進行進一步的研究，但是防止母牛超重似乎很重要。對比Drackley最新的建議和跟我們研究所（Bertoni和Trevisi，1997）制定的飼喂規則發現，妊娠最后40 d～50 d給奶牛提供的日糧必須是能量、Ca和P含量“低”，但纖維含量高。只有在妊娠的最后幾天才能添加更多的可發酵碳水化合物。

○ 產犢后，我們要確保母牛的DMI（和能量蛋白質攝入量）快速增加，但請記住母牛的體況出現一定程度的損失是不可避免的。因此，我們必須避免母牛出現酮癥（能量攝入不足）和酸中毒（可發酵能量攝入過量）的反向風險，同時還要特別注意預防疾病，優化腸道-肝臟功能以及免疫系統的活性。

特別是就總混合日糧（Total Mixed Rations，TMR）而言，高產奶牛需要含有高能量和高蛋白質，但對瘤胃和腸道細菌安全的日糧。此外，我們也需要給母牛提供合適數量和類型的瘤胃（和腸）緩沖液以避免其酸中毒，進而減少發生消化道疾病的風險，以及這些疾病可能會帶來的嚴重后果。

值得注意的是，在母牛產犢前后，要實現上述目標，即良好的健康和福利，飼喂以及動物管理的其他方面（被Drackley等稱為“亞臨床應激源”，2005）也是要考慮的重要事項。因此，非飼喂的方法不僅可以保證很好的衛生，而且還有預防（疫苗、抗寄生蟲治療、干乳期良好的乳腺炎治療、足部護理等）以及減少難產（例如使用能夠生產小型犢牛的公牛）和避免產犢時出現應激等作用。從營養角度來看，這不僅意味著通過供應適宜的營養來最大限度地提高母牛的免疫力，而且還能預防產犢期間較頻繁發生的代謝性疾病和消化性疾病（乳熱癥、胎盤滯留、瘤胃酸中毒等）（Trevisi等，2011a）。

● 炎癥反應及其后果

炎癥是由有害刺激和條件（如感染和組織損傷）引起的一種適應性反應（Medzhitov，2008）。它由能夠產生促炎細胞因子的免疫系統細胞（主要是巨噬細胞）啟動，從而激活類花生酸類物質的釋放。誘發強烈免疫應答通常需要炎癥反應：如果存在炎癥反應，機體會匯集更多的吞噬細胞，并對入侵者產生特異性免疫應答（Goddeeris，2010）。由于炎癥反應本身會引發健康問題，因而也會引發痛苦（低福利），因此它值得我們對營養方面給予特別的關注。事實上，炎癥級聯反應并不總是由“病原體”引發的，它可以從任何的組織損傷開始，并且也可以是：營養性原因，維生素和礦物質缺乏及其病理后果；使活性氧代謝物（Reactive Oxygen Metabolites，ROM）升高的促氧化狀況；與脂多糖或細菌移位相關的消化紊亂；或飼料中的毒素，如霉菌毒素。最近，有研究發現，能量過量（能量本身就是引發動物肥胖的原因）也可以納入危險性的營養因素中；它的確能夠引發“輕度的全身性炎癥，稱為與肥胖和慢性疾病有關的代謝性炎癥（指代謝引發的炎癥）”（Egger和Dixon，2009）。這個危險因素已經在人類和動物實驗中得到了明確的證明，并且最近有人建議在產犢前給飼喂高能量日糧的母牛創造一個類似的環境（Janovick Guretzky等，2007；Janovick和Drackley，2010）。

除了由常見疾病——傳染性或代謝性疾病（Grimble，1998）——引發的上述炎癥外，炎癥機制本身也非常有意義，因為它是動物機體自我觸發的（Bertoni等，2015），并會損害宿主。例如，作為炎癥反應的一部分，所產生的氧化分子可能會損害仍然健康的組織。許多傳染性疾病和病癥的發病率和死亡率與促炎細胞因子的過量產生有關。這種情況可能會發生，因為炎癥過程的急性階段通常能夠康復，并在幾天內恢復正常的功能。然而，如果該反應不正常，該過程可能發展成慢性輕度炎癥，這可能會引發不同的疾病（Medzhitov，2008；W?rnberg等，2010）。

所有上述不可控炎癥的不良后果表明動物機體需要一種機制來減少其副作用。事實上，動物機體已經有許多自然存在的保護系統，以此來限制免疫系統的炎癥活性（Grimble，1998）。這些活性包括增加已知具有免疫抑制作用的糖皮質激素水平，但是它們也顯示出對核因子-κB（Nuclear Factor-kappa B，NF-kB；一種負責促炎基因表達的核因子）的抗激活作用（Barnes 1997）。另一種保護系統是產生對白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子α（Tumour Necrosis Factor alpha，TNFα）作用的天然拮抗劑（像抗炎細胞因子，如IL-10和TGFβ），從而減少急性期反應。其能夠降低ROM濃度的抗氧化防御構件的增加，還會阻止NF-kB釋放，因此能夠抑制促炎細胞因子的產生（Rimbach等，2002）。此外，其他重要的內在抗炎系統可能是如Elsasser等（2006）所述的腎上腺髓質素以及Ouchi和Walsh（2007）所述的脂聯素。

● 營養和炎癥

如果炎癥現象可以部分獨立于常見疾病，更重要的是，在同一種“疾病”中可以有不同的路徑，那么，正如Uauy（2007）指出的那樣，這意味著主要針對“感染”的免疫功能可以部分地與炎癥反應區分開。而且，這可能是營養方面一種合理的具體方法：

○ 避免發生炎癥，因為適宜的營養可以保證組織的完整性，減少代謝疾病，且不受感染的影響；

○ 減少炎癥過程的水平（和長短），盡量減少其負面影響。

第一個方面本身是顯而易見的，我們只是提到多種營養物質具有免疫調節功能（Suchner等，2000），這有助于減少病原體的感染和寄生蟲的寄生。其中一些是常量營養物質，如氨基酸（谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸、支鏈氨基酸和牛磺酸）、核苷酸和脂類（單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸），但也必須包括能量和蛋白質（Uauy，2007）。其他微量營養物質有維生素（維生素A、維生素D、維生素E和維生素C）以及微量元素（鐵、鋅和硒）（Maggini等，2007），它們各自在血漿中的載體蛋白——視黃醇結合蛋白（Retinol-Binding Protein，RBP）、轉鐵蛋白、血漿銅藍蛋白、白蛋白等也是很重要（Uauy，2007）。而且，Moore等（2006）在人類上的試驗表明，產前或產后早期的營養缺乏可能會打亂免疫系統的發育。這證實了Koutsos和Klasing（2001）對家畜的建議：胚胎發育過程中的營養物質缺乏或過量可能會影響動物的免疫力，并可能會導致動物對疾病的易感性增加。

盡管如此，我們的主要興趣并不限于改善免疫細胞的功能，實際上這是良好營養的目標，而且也包括在發生炎癥時減少炎癥反應。事實上，后一種可能性在畜牧業中并不為人們所知，而且幾乎沒有被人們利用過。用營養工具來控制炎癥的嘗試并不是一種新的方法（Grimble，1992）。然而，在過去幾年中，大量增加的有關有益營養物質及其作用機制的知識證明更加堅定了應用這一策略的正確性（圖3）。

正如由動物生命早期的新科學表觀遺傳學所反映的那樣，基因與環境（營養）之間的相互作用也可能很重要。這種相互作用表明一些基因（以及在某些特定細胞中）可能暫時性或長時間被DNA的甲基化或翻譯后的組蛋白變化所抑制。例如，特別令人感興趣的是，雌性大鼠在懷孕期間喂給蛋白質受限制的日糧，其所產的子代大鼠會出現肝臟中的過氧化物酶體增生物激活受體α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alfa，PPARα）表達降低的情況（Burdge等，2007）。然而，PPARα被認為可以引發奶牛的脂類代謝和酮病（Drackley，1999），但也能引發抗炎現象（Moraes等，2006）。當與其配體多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFA）有關時，PPARα可以抑制NF-kB的釋放（Rimbach等，2002），從而抑制促炎基因的表達。

人們推薦的，能夠減輕人類炎癥反應的第一批營養物質是ω-3 PUFA和抗氧化劑（維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、聚苯乙烯、硒，等等）。除了通過二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）與花生四烯酸（Simopoulos，2002）的競爭來減少促炎類花生酸的釋放外，ω-3 PUFA似乎能夠調節多種會影響某些影響炎癥基因表達的核轉錄因子（PPARα、NF-kB、固醇調節元素1和PUFA調節元件；Carpentier，2001）。其他PUFA和共軛亞油酸（Conjugated Linoleic Acid，CLA）也被歸入抗炎營養物質中（Williams，2000）；實際上它們是PPARα的配體，因此正如Ringseis和Eder（2009）所證明的通過抑制NF-kB而起作用。我們研究所圍繞圍產期奶牛所進行的一些初步試驗的結果似乎在畜牧業也很有應用前途（Trevisi等，2008，2011b；Bertoni等，2012）。

作為能夠有效抑制炎癥的營養物質，抗氧化劑的重要性不言而喻，因為ROM可以從其抑制單位（Inhibitor-kB）中釋放NF-kB——一種促炎基因表達的核激活因子（Rimbach等，2002）。人們都了解維生素E、維生素C和胡蘿卜素的作用，但硒也被包括在這種機制中（McKenzie等，2002）。Bernabucci等（2005）強調了ROM及其與營養之間關系的重要性：體況過肥的母牛往往會在產犢時具有更多的氧化應激，因此（見上文）TNFα釋放增多，這意味著機體有更多的炎癥，如O'Boyle等（2006）所證實的，這又導致了ROM再次釋放。因此，高水平的ROM是引發炎癥的一個原因（但它們也可能是炎癥造成的后果；Bertoni和Trevisi，2013），這可能提出了一種利用抗氧化酶來降低炎癥狀態以及圍產期母牛的某些疾病（其隨后會發生炎癥）發病率的嘗試（Aitken等，2009）。

然而，這可能會引發一些誤解，因為氧化應激本來就是泌乳早期活性代謝過程的結果，同時炎癥將會在之后發生。因此，Wullepit等（2009）在哺乳早期的小母牛上發現的結果非常有趣：沒有明確的跡象表明，這種較高的產奶量會改變母牛的血漿氧化狀態，提高小母牛對氧化應激的敏感性。事實上，這并不完全排除氧化應激可能會發生并因此會引起一定的炎癥損傷的可能性（Conner和Grisham，1996）。盡管如此，母牛在產犢期間頻繁發生炎癥（Bertoni等，2008）表明這些最先發生，并且抗炎作用在預防某些氧化應激上非常重要。

其他抗炎營養物質包括一些氨基酸，即谷氨酰胺，它可以改善動物的腸道屏障功能（Calder和Newsholme，2002）。含硫氨基酸（谷胱甘肽來源）參與了抗氧化系統，因此它們也被認為具有抗炎作用（Grimble，2002）。最近，維生素D3的活性態被認為是由輔助性T1（Helper T1 cell，Th1）細胞產生的促炎細胞因子的一個負調節因子，有利于Th2產生抗炎細胞因子（Flores，2005；Hewison，2012）。

然而，除了抗炎作用之外，營養介入的一種新方法可能會促進炎癥消退（Serhan等，2008）。所涉及的分子會提供有效的信號，其會選擇性地阻止嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤（具有抗炎作用），并且刺激單核細胞的非炎性匯集（其在沒有促炎介質釋放的情況下發生）。同時，這些分子會激活巨噬細胞對微生物和凋亡的嗜中性粒細胞的吞噬作用，以及從發炎部位通過淋巴管系統增加吞噬細胞的排出；此外，它們會刺激參與抗菌防御分子的表達。這可以認為是所謂的促消退現象，對于恢復體內平衡是前驅性的，并且營養物質與促消退介質的前體有關：用于脂氧素的花生四烯酸和用于保護素和消退素的EPA/二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）。此外，它們的合成可以通過水楊酸加強（Calder，2008；Serhan等，2008）；不幸的是，我們研究所旨在刺激促消退介質合成的一些初步研究在奶牛上未獲成功。

總之，炎癥是一個極昂貴的生理過程（除了營養素損失外，還會損害動物的健康和福利），這意味著天然的反調節機制可以調節它（糖皮質激素、一些細胞因子、抗氧化系統等）。盡管如此，還有一種能夠聯想到遺傳背景和改進可能性的強烈的個體差異；此外，還存在一些在表觀遺傳學上能夠修飾促炎基因表達或能減緩促炎細胞因子釋放、或促進炎癥消退的重要營養因素（ω-3 PUFA和CLA PUFA以及抗氧化劑都具有重大意義，但不是唯一的）。因此，如Calder（2008）所提出的那樣，即使還需要進一步的研究，但培育出擁有不同炎性表型的動物（如對炎癥刺激有不同的反應）有可能會成為現實（圖3）。這可能會減少動物不適的風險，從而會對它們的福利和生產效率產生積極的影響。

5.3 結論

毫無疑問，動物的福利與其健康狀況密切相關，因為此類問題除了感覺糟糕外還會引起疼痛和痛苦：所有的狀況都以低福利為特征。同時，營養對通過幾種不同機制獲得的良好健康是一個非常重要的促進因子：

（1）正確的營養對于確保動物擁有可抗擊細菌、病毒、真菌和寄生蟲（組織完整性和免疫細胞活性）侵害的高水平機體防御系統是至關重要的；

（2）避免營養物質缺乏和過量，這可導致組織損傷或代謝紊亂，從而引發健康問題；

（3）利用安全飼料和飼喂技術，盡量減少有毒化合物的攝入（或通過胃腸道的共生微生物產生）：所有這些都會引起多種類型的健康問題。

然而，人們越來越多地認識到，較低的炎癥狀態是改善健康狀況的重要組成部分。事實上，它們在免疫反應中是必不可少的，但也可能會帶來危險（組織損傷、能量和營養浪費、引發痛苦和疼痛等），因此相比它們的有益作用會帶來更多的負面影響（代謝性炎癥、慢性炎癥、自身免疫性疾病等）。

因此，健康狀況非常重要，不僅可以避免出現炎癥（即預防任何種類的疾病、外傷、組織損傷、氧化應激等），而且可以減少和盡可能減輕所發生的炎癥。此外，在這方面，營養具有重要作用，因為多種營養物質（脂肪酸、氨基酸、微量營養物質）對炎癥具有直接或間接（抗氧化）的作用。通過探索營養免疫調節的基本機制，實現營養資源的最佳利用，從而顯著提高動物機體的抗病性和抵御能力（包括“合理”的炎癥反應）。合理地利用營養物質和PSM免疫調節作用的好處還包括開發出人類定制營養方案，并能使品種/基因型與畜禽合適的營養環境相匹配以獲得健康和免疫力。

因此，我們可以推斷，在任何生產系統中，更多地掌握營養和健康不同方面之間關系的知識對于讓動物擁有更好的福利、表現出更好的生產性能和生產效率是至關重要的。