術前動脈灌注新輔助化療聯合手術治療對早中期宮頸癌患者血管內皮生長因子及預后的影響

閆文靜，竇嫻靜，翟垚青

焦作市婦幼保健院1病理科，2婦科，河南焦作4540000

宮頸癌是一種來源于子宮頸部的惡性腫瘤，發病率在全球女性惡性腫瘤中居第2位，在中國女性惡性生殖系統腫瘤中居于首位。近年來，由于環境因素及文化理念的改變，中國宮頸癌的發病率呈快速上升趨勢，且趨于年輕化[1-2]。目前，宮頸癌仍以根治性手術治療為主，嚴重影響女性的幸福感及生活質量，再加上易轉移和復發的特性，使其病死率居高不下[3]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可通過直接作用血管內皮細胞促進其增殖及遷移，促進血管生長及新生血管形成，同時改變血管的通透性，與腫瘤的發生和發展關系密切[4]。研究認為，VEGF與宮頸癌的惡性程度和預后相關，宮頸癌惡性程度越高，VEGF水平越高，預后越差[5]。隨著醫學水平的不斷進步，出現了一種新的治療宮頸癌的手段——新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT），不僅可以縮小腫瘤大小，降低臨床分期，還可以消除部分散播在外的病灶[6]。本研究選取118例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者，探討術前動脈灌注NACT聯合手術治療對早中期宮頸癌患者VEGF及預后的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年5月至2014年7月焦作市婦幼保健院收治的118例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者。納入標準：①術后病理診斷為宮頸癌；②根據2009年國際婦產科聯盟（FIGO）分期標準確診為ⅠB2～ⅡB期；③均為首次確診及治療，且影像學提示腫瘤直徑＞4 cm；④依從性良好。排除標準：①具有手術絕對禁忌證的患者；②對化療藥物過敏的患者；③術前影像學檢查提示已發生遠處轉移的患者；④具有精神病史或家族史的患者。根據入院時間的不同將患者分為兩組，奇數日入院的患者歸為對照組（n=50），偶數日入院的患者歸為觀察組（n=68）。本研究經本院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。兩組患者的年齡、VEGF水平、腫瘤直徑、病理類型、分化程度及FIGO分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者直接給予根治性手術治療，觀察組患者在動脈灌注NACT結束后3周給予根治性手術治療。術前動脈灌注NACT選取DMB方案，即順 鉑（DDP）+博 萊 霉素（BLM）+絲 裂 霉 素（MMC）。具體步驟：①局麻，采用利多卡因給予局部麻醉；②造影，選擇股動脈作為穿刺點，采用Seldinger技術進行插管，選擇性地將4F-Cobra導管送入左右側子宮動脈上下分支前0.5 cm處，期間必須足夠謹慎，避免送入子宮動脈膀胱分支和輸尿管分支，然后進行數字減影血管造影（DSA），顯示子宮動脈狀態和宮頸癌的血流供應情況；③注入化療藥物進行灌注化療，即順鉑65～70 mg/m2，博萊霉素25～30 mg/m2，絲裂霉素10～15 mg/m2；④栓塞，采用明膠海綿顆粒栓塞雙側子宮動脈，再次造影顯示栓塞良好后結束；⑤預防，囑患者臥床休息24 h，并給予抗生素預防感染。一般給予1～2個療程的灌注化療，每個療程間隔3周。化療期間若有不良反應，可進行對癥處理，嚴重時停止化療。化療結束后3周評估化療效果。根治性手術治療：兩組患者均給予廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術。

1.3 檢測方法

收集兩組患者入院及出院時的血液標本，采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，5000 r/min離心5 min，取上清，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清中的VEGF水平，參考值為63.35～232.78μg/L。

1.4 隨訪方法

通過電話、門診復診、上門回訪等方法進行隨訪，隨訪截止時間為2017年3月。第1年每隔3個月隨訪1次，第2年每隔半年隨訪1次，此后每隔1年隨訪1次。

1.5 觀察指標

比較兩組患者治療前后的VEGF水平、手術時間、術中出血量、術后住院時間、術后并發癥發生率、生存率及復發率。

1.6 療效評價

療效評價依據世界衛生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價標準[7]：完全緩解（CR），腫瘤完全消失；部分緩解（PR），腫瘤體積縮小＞50%；穩定（SD），腫瘤體積縮小≤50%或增大≤25%，且無新病灶出現；進展（PD），腫瘤體積增大＞25%或有新病灶出現。有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS 19.00軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組的療效及不良反應

觀察組患者在術前動脈灌注NACT中均有不同程度的惡性、嘔吐等消化道反應，但經對癥處理后均好轉，并繼續接受化療。期間還有7例患者出現了輕度骨髓抑制（以白細胞為主），經粒細胞集落刺激因子治療后恢復正常。

觀察組患者灌注化療的平均療程為（1.53±0.24）個，化療結束后3周進行評估，其中CR 7例，PR 35例，SD 17例，PD 9例，治療總有效率為61.76%（42/68）。經術前動脈灌注NACT后，FIGO分期由ⅠB2期23例、ⅡA期24例、ⅡB期21例變為正常7例、ⅠB2期33例、ⅡA期18例、ⅡB期10例。

2.2 術中及術后指標的比較

觀察組患者的手術時間及術后住院時間均明顯短于對照組，術中出血量明顯少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者術中及術后指標的比較（x-± s）

2.3 術后并發癥發生率的比較

觀察組患者的術后并發癥發生率為19.12%（13/68），低于對照組的36.00%（18/50），差異有統計學意義（χ2=4.240，P=0.039）。（表3）

表3 兩組患者的術后并發癥發生率[ n（%）]

2.4 治療前后VEGF水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的VEGF水平均降低，觀察組患者的VEGF水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者治療前后VEGF水平的比較（μg/L，x-± s）

2.5 預后比較

隨訪至2017年3月，觀察組患者的生存率為73.53%（50/68），高于對照組的 64.00%（32/50），但差異無統計學意義（χ2=1.234，P=0.267）。觀察組患者的復發率為26.47%（18/68），明顯低于對照組的56.00%（28/50），差異有統計學意義（χ2=10.563，P=0.001）。

3 討論

NACT又稱誘導化療，是指惡性腫瘤在局部治療之前（主要指手術）給予的一種化療方式。這個概念由Frei于1982年提出，隨后被廣泛應用于骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、消化道腫瘤及肺癌等多種腫瘤的綜合治療中[8]。近年來，宮頸癌的NACT治療逐漸被應用于臨床，并取得了一定的效果，改變了以往“宮頸癌化療無效”的主張。研究者認為，NACT的安全性較高，可通過截斷腫瘤營養供應的方式消除腫瘤，對正常細胞的殺傷力較小，為中晚期宮頸癌患者提供了機會，是手術順利進行的重要保障，對宮頸癌的治療具有重要意義[9-10]。宮頸癌易發生侵襲和淋巴結轉移，從而影響治療效果及患者的生存情況。VEGF及其信號通路在淋巴管的生成和轉移灶新生血管的形成中具有重要意義，主要通過與配體結合，激發細胞內酪氨酸磷酸化，從而激活下游信號傳導通路，最終促進血管內皮細胞及淋巴管內皮細胞的增殖與分化，因此，VEGF對宮頸癌的治療及預后有重要的指示意義[11-13]。

本研究發現，與直接根治性手術治療比較，術前NACT聯合手術治療取得了較好的效果，治療有效率為61.76%，且并發癥發生率低。說明NACT可以縮小宮頸癌腫瘤體積，且安全性好，這與Lapresa等[14]的Meta分析結果基本一致，認為NACT可以在不良反應較輕的情況下明顯提高治療效果。

本研究還發現，與直接根治性手術治療比較，術前NACT聯合手術治療早中期宮頸癌的手術時間、住院時間均縮短，術中出血量減少，VEGF水平、術后并發癥發生率及復發率均降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。這與李麗潔和趙玨[15]及Peng等[16]的研究結果基本一致，認為術前NACT聯合手術治療可有效提高宮頸癌的治療效果。本研究中，兩組患者的生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能與隨訪時間太短或樣本量相對較少有關，需進一步研究。

綜上所述，術前動脈灌注NACT聯合手術治療可明顯降低早中期宮頸癌患者的VEGF水平，具有較好的治療效果，且并發癥發生率低。

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