哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉對膽管癌術后合并腹腔感染的療效分析

李曉明，孫波，夏志潔

復旦大學附屬華山醫院北院急診危重癥科，上海2019070

膽管癌是一種較為常見的消化系統惡性腫瘤，手術切除是其臨床首選的治療方案。膽管癌患者術后可合并多種并發癥，其中，膽管癌術后合并腹腔感染較為常見，且其病情兇險，嚴重影響患者的療效及術后康復[1]。臨床上對膽管癌術后合并腹膜炎患者的治療方案多種多樣，但孰優孰劣尚有爭議。本研究通過比較哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉與頭孢曲松鈉對膽管癌術后合并腹腔感染患者的臨床療效，旨在探究更好的膽管癌術后合并腹腔感染的治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月至2017年5月于復旦大學附屬華山醫院北院行膽管癌手術治療且術后合并腹腔感染的78例膽管癌患者的臨床資料。納入標準：①均經臨床癥狀分析及檢驗檢查確診為膽管癌，且經術后病理學檢查確診；②一般狀況尚可，可耐受手術及術后相關治療；③腹腔感染均未發現耐藥菌，常規抗生素治療有效；④未合并其他嚴重不良反應；⑤病程較短且病情較為穩定，均在癥狀出現早期即明確診斷并進行治療；⑥引流管引流液性狀較為正常，無病情進展迅速或嚴重惡化；⑦臨床檢查及檢驗資料齊全，包含本次研究采用指標；⑧治療過程中未出現其他危及生命的情況；⑨年齡為40～65歲。排除標準：①合并糖尿病或原發性高血壓等慢性疾病；②長期飲食不佳，預后不良；③引流管引流不暢，影響后續療效；④治療過程中出現藥物過敏或嚴重不良反應無法繼續當前治療方案；⑤病情隱匿，治療過程中發現病情與初期診斷存在較大偏差；⑥合并其他消化系統基礎疾病，影響本次研究指標的采集；⑦出現其他可能影響本次研究結果的病情變化。依據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組39例；觀察組中，男26例，女13例；年齡40～65歲，平均（52.38±2.73）歲；體重60～80 kg，平均（67.03±3.59）kg；行淋巴結清掃患者11例，未行淋巴結清掃患者28例。對照組中，男22例，女17例；年齡40～65歲，平均（53.07±2.90）歲；體重 60～80 kg，平均（65.82±3.17）kg；行淋巴結清掃患者9例，未行淋巴結清掃患者30例。兩組患者的性別、年齡及體重等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組：給予對照組患者持續良好的膽管引流，并在保證充分的營養及水電解質平衡的基礎上對患者進行腹腔穿刺，取腹腔積液并進行藥敏試驗，同時，靜脈應用廣譜抗生素注射用頭孢曲松鈉4.0 g溶于250 ml 0.9%NaCl溶液，每天1次，聯合甲硝唑注射液（0.5 g/8 h）進行經驗性治療，并依據藥敏試驗結果及時更換敏感抗生素。

治療組：治療組患者在對照組患者治療方案的基礎上應用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，4.5 g/8 h替代頭孢曲松鈉進行治療。

以上治療方案均治療7 d，7 d后綜合患者的藥敏試驗結果及治療效果酌情考慮是否繼續接受治療或調整治療方案。

1.3 檢測項目及方法

分別于抗感染治療前及治療7 d后于清晨空腹狀態下抽取患者的靜脈血液5 ml，檢測患者的白細胞（white blood cell，WBC）計數，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），C反應蛋白（C-reactive protein，CRP），降鈣素原（procalcitonin，PCT）、腫瘤細胞壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、內毒素水平，以及 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；分別比較兩組患者治療前后出現發熱、乏力及腹痛的患者例數。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 WBC、ESR及CRP水平的比較

治療前，兩組患者的WBC、ESR及CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的WBC、ESR及CRP水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

2.2 PCT、TNF- α及內毒素水平的比較

治療前，兩組患者的PCT、TNF-α及內毒素水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的PCT及內毒素水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表1 兩組患者治療前后WBC、ESR及CRP水平的比較（x-± s）

表2 兩組患者治療前后PCT、TNF- α及內毒素水平的比較（x-± s）

2.3 免疫指標水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的CD4+水平高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 臨床癥狀改善情況的比較

治療后，觀察組患者發熱、乏力及腹痛的改善率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

3 討論

膽管癌因其部位及生理功能具有特殊性，故膽管癌的手術治療效果欠佳[2]。行手術治療的膽管癌患者因疾病本身及手術創傷對機體的損傷，加之膽管內可能存在的來自腸道的致病菌定植腹腔臟器，極易引發術后感染等并發癥，嚴重影響患者的手術治療效果[3]。雖然膽管癌術后會對患者進行持續的膽管引流，但仍會有部分患者術后出現膽瘺并合并嚴重腹腔感染，甚至危及患者生命[4]。因此，及時有效的抗生素應用對控制腹腔感染及后續并發癥，降低患者病死率具有重要意義[5]。

膽管癌術后合并腹腔感染的患者一經確診，則需在留取細菌培養及藥敏試驗樣本后及時應用廣譜性抗生素進行抗感染治療，并在后續藥敏試驗結果的指導下更換敏感抗生素以增強療效[6]。但此類患者的機體在惡性腫瘤本身及手術創傷的雙重打擊下易出現肝功能不全及免疫功能下降，且細菌培養及藥敏試驗周期較長，患者很可能因嚴重腹腔感染合并內毒素血癥及感染性休克等病情危重情況而導致抗感染治療失敗[7]。臨床上多采用注射用頭孢曲松鈉或哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉分別聯合甲硝唑注射液進行經驗性治療，以期達到初步控制感染，減緩疾病發展進程，并挽救患者生命的目的，為取得細菌培養藥敏試驗結果爭取寶貴時間。鑒于上述問題及研究現狀，為了探究更加有效的應用于膽管癌術后合并腹腔感染的經驗性用藥方案，本研究查閱了大量相關文獻資料。

據報道，膽管癌術后合并腹腔感染的患者常合并大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌及屎腸球菌等致病菌感染[8]，因而經驗性用藥應更偏向于對上述致病菌敏感的抗生素。頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，對包括綠膿桿菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌在內的多數革蘭陽性菌及陰性菌均有明顯的抗菌作用，且其半衰期較長，一次用藥可保持24 h的有效血藥濃度，且具有較強的組織穿透性，可廣泛分布于機體各個組織器官，且對β內酰胺酶穩定，因此，頭孢曲松鈉仍作為臨床治療腹腔感染的首選藥物之一，但其對厭氧菌等致病菌的抗菌能力較弱。因此，臨床多采用頭孢曲松鈉與甲硝唑注射液聯合應用的方案[9]。近年相關研究表明，國產β內酰胺酶的大腸埃希菌基因型主要為CTX-M-14型和CTX-M-3型，這兩種基因型的致病菌對包括頭孢曲松鈉在內的第三代頭孢菌素類抗生素具有較強的水解作用，可削弱其抗菌活性進而影響臨床治療效果，并可能導致在抗生素壓力環境下篩選出超級耐藥菌[10-11]。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉是一種復合藥物，其中，哌拉西林鈉是一種半合成青霉素類抗生素，對常見的包含大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌及腸球菌在內的革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均具有較強的抗菌作用，且對厭氧菌同樣具有較強的抗菌活性，但其抗菌作用的正常發揮建立在對存在β內酰胺酶環境的穩定性基礎上；他唑巴坦鈉是一種強力不可逆的β內酰胺酶抑制藥物，可通過與其形成穩定中間產物來阻斷β內酰胺酶發揮作用；因此，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉可發揮強大的抗菌作用而被廣泛應用于復雜性腹腔感染，且取得較好療效[12-13]。

本研究表明，相對于頭孢曲松鈉，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉與甲硝唑注射液聯合應用可發揮更強的抗菌作用，對恢復患者機體免疫功能及減少內毒素損傷具有積極意義，且可改善膽管癌患者的臨床癥狀（P＜0.05）。有研究表明，膽管內來自腸道的致病菌多為革蘭陰性菌，其致病機制主要為致病菌裂解后釋放的內毒素對機體產生損傷作用[14]。本研究中應用的哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉則可通過協同作用對致病菌快速殺傷及抑制繁殖，從而減少快速增殖的致病菌產生大量的內毒素對機體造成的損傷，從而提高治療效果。另外，其快速有效的抗菌效果還可輔助膽管癌患者機體加快從手術及感染等重大打擊中恢復的速度，加快機體感染及炎性指標的恢復速度。

表3 兩組患者治療前后免疫指標水平的比較（x-± s）

表4 治療后兩組患者臨床癥狀改善情況的比較

綜上所述，通常膽管癌術后合并腹腔感染的患者病情較危重，容易出現經驗性抗感染治療效果不明顯導致的意外。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯合甲硝唑注射液對腹腔感染常見致病菌均有較強的敏感性及抗菌活性，可作為得知細菌培養藥敏試驗結果之前經驗性用藥的首選方案之一。

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