寶兒康散劑量加倍治療小兒慢性遷延性腹瀉病脾虛濕困證評價其有效性和安全性的隨機雙盲、陽性藥和原劑量平行對照、多中心臨床試驗

鐘成梁 ，胡思源 ，郭圣璇 ，李新民 ，韓選明 ，謝曉麗 ，潘樹強 ，徐桂萍 ，湛治萍 ，全惜春 ，蘇保玲 ，杜永剛 0，劉玉鳳 ，馬斯風 ，洪麗軍 ，邵榮昌 ，王愛珍 ，李學明

小兒腹瀉病是一組由多病原、多因素引起的、以大便次數增多和大便性狀改變為特點的臨床常見綜合征，其病程在2周～2個月為遷延性腹瀉，2個月以上為慢性腹瀉[1]。本病高發于6個月～2歲嬰幼兒，1歲以內約占半數，是造成小兒營養不良、生長發育障礙和死亡的主要原因之一。據統計，發展中國家每年約有450萬5歲以下的兒童死于腹瀉病，其中一半是死于遷延性、慢性腹瀉及其合并癥[2]。寶兒康散是廣東宏興集團股份有限公司宏興制藥廠生產的用于治療小兒腹瀉脾虛濕困證的中成藥，為探索本品加倍劑量治療小兒慢性遷延性腹瀉病脾虛濕困證的有效性和安全性，以天津中醫藥大學第一附屬醫院為臨床研究負責單位的15家醫療機構于2014年8月—2015年12月，對該藥進行了上市后再評價臨床研究。在臨床研究開始之前，本試驗方案獲得了臨床研究負責單位天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的批準（TYLL2013[Y]字 023）。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采用區組隨機、雙盲雙模擬、陽性藥和原劑量平行對照、多中心臨床研究的方法。所選病證為小兒慢性遷延性腹瀉病脾虛濕困證。所有病例分別由天津中醫藥大學第一附屬醫院、陜西中醫藥大學第二附屬醫院、成都市婦女兒童中心醫院、欽州市婦幼保健院、惠州市中醫醫院、貴州省黔南布衣族苗族自治州中醫醫院、南陽市中醫院、長治醫學院附屬和濟醫院、長治市人民醫院、遼寧中醫藥大學附屬第四醫院、大慶市中醫醫院、牡丹江市中醫醫院、鄂州市中心醫院、泰州市中醫院、邯鄲市中醫院15家臨床研究中心共同承擔。運用SAS統計軟件，以臨床研究中心為分層因素，按照1∶1∶1的比例，生成隨機數字分組表，采用二級設盲，對醫生、患者和統計分析人員實施盲法。

本研究計劃和實際納入患兒168例，其中，脫落9例（加倍劑量組3例，原劑量組3例，陽性藥對照組3例），剔除3例（原劑量組）。166例進入全分析數據（FAS）集，156例進入符合方案數據（PPS）集，168例進入安全數據（SS）。進入FAS集者中，加倍劑量組56例，原劑量組55例，陽性藥對照組55例。3組基線的人口學特征（性別、年齡、身高、體質量），病程和病情及基線療效指標的組間比較，差異均無統計學意義（P＞0．05）。見表 1。

1.2 診斷標準 小兒腹瀉病的診斷及其病程分期、病情分型標準，參照1998年《中國腹瀉病診斷治療方案》[3]以及2009年發布的《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》[4]制定。

脾虛濕困證中醫辨證標準：參照汪受傳主編新世紀（第2版）全國高等中醫藥院校規劃教材《中醫兒科學》[5]制定。主癥：1）大便稀溏；2）便次增多（每日3次及以上）。次癥：1）肢體困倦；2）神疲；3）食欲不振；4）面色少華。舌苔脈象：舌淡，苔白膩，脈無力或濡，指紋淡。主癥必備，次癥中具備≥2項，參照舌脈即可診斷。

1.3 受試者選擇與退出

1.3.1 納入標準 1）符合小兒慢性或遷延性腹瀉診斷標準者。2）符合腹瀉脾虛濕困證中醫辨證標準。3）年齡在6個月～12歲。4）簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 1）細菌、寄生蟲、真菌所致的慢性腸炎或痢疾患兒。2）有膿血便或糞便鏡檢膿細胞、白細胞或紅細胞超出參考值范圍者。3）原發性吸收不良性腹瀉病、過敏性慢性腹瀉病或炎癥性腸病患兒。4）重型腹瀉患兒。5）消化系統外科手術后引起的腹瀉。6）合并嚴重心、肺、肝、腎、消化、造血等系統嚴重疾病，以及重度營養不良或免疫缺陷患兒。7）對試驗用藥過敏或過敏體質患兒。8）研究者認為存在任何不適合入選或存在影響參與或完成研究因素者。

1.3.3 脫落標準 研究者決定退出：1）出現過敏反應或嚴重不良事件，根據醫生判斷應停止試驗者。2）試驗過程中，患兒病情加重，或發生其他疾病，影響療效和安全性判斷者。3）受試者依從性差（試驗用藥依從性＜80%或＞120%），或自動中途換藥。4）各種原因的中途破盲病例。5）嚴重違反納入或排除標準，本不應隨機化者。6）隨機化后未曾用藥者。

受試者自行退出：1）無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續進行臨床試驗，向主管醫生提出退出試驗要求而中止試驗者。2）受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

1.4 試驗用藥物規格、批號 按照雙盲雙模擬要求，寶兒康散1、寶兒康散 2（生產批號：130706，140401）及其模擬劑 1、模擬劑 2（生產批號：B140301），規格均為每瓶1 g；止瀉靈顆粒（生產批號：20131101，20131214，20140309），及其模擬劑 3（生產批號：B140401），規格均為每袋6 g。所有藥物均由廣東宏興集團有限公司宏興制藥廠提供。

1.5 用藥方法 加倍劑量組使用寶兒康散1、寶兒康散2和模擬劑3；原劑量組使用寶兒康散1、模擬劑2和模擬劑3；對照組使用模擬劑1、模擬劑2和止瀉靈顆粒。寶兒康散及其模擬劑，開水沖服，6個月至 1 歲每次 0．25 g，2～3 歲每次 0．5 g，4～6 歲每次1 g，7～12 歲每次 1．5 g，每日 2 次。止瀉靈顆粒及其模擬劑，口服，6 個月～1 歲每次 3 g，2～3 歲每次 4 g，4～6 歲每次 6 g，7～12 歲每次 12 g，每日 3 次。療程均為5 d。根據病情需要，3組均可以應用靜脈或口服液體療法預防或糾正脫水。試驗過程中禁用抗病毒、抗生素、微生態調節劑、腸黏膜保護劑以及其他有止瀉作用的中西藥物。

表1 3組基線情況比較（FAS）Tab.1 Comparison of baseline information among three groups（FAS）

1.6 有效性評價

1.6.1 有效性評價指標 1）腹瀉癥狀療效。2）止瀉時間。3）中醫證候療效。4）中醫單項癥狀療效。以腹瀉癥狀療效的總有效率為主要評價指標。

1.6.2 癥狀分級量化標準 分為正常、輕、中、重4個等級。主癥分別賦 0、2、4、6 分，次癥分別賦 0、1、2、3分。分級表現：1）大便稀溏。輕，指溏便；中，指稀水便；重，指水樣便。2）便次增多。輕，指每日3～5次；中，指每日 6～10 次；重，指每日＞10 次。3）肢體困倦。輕，指肢體稍倦，可堅持輕體力活動；中，指四肢乏力，勉強堅持日常活動；重，指全身無力，終日不愿活動。4）神疲。輕，指精神不振，可堅持學習、生活；中，指精神疲乏，勉強支持學習、生活；重，指精神萎靡，難以堅持學習、生活。5）食欲不振。輕，指不思進食；中，指厭惡進食；重，指拒食。6）面色少華。輕，指面色少華。無中、重分級。

1.6.3 療效評價標準 1）腹瀉癥狀療效評價標準。顯效，治療5 d內糞便性狀及次數恢復正常，全身癥狀消失；有效，治療5 d內糞便性狀及次數明顯好轉（治療后，性狀為溏便、軟便或干便；次數，每日5次或以下），全身癥狀明顯改善；無效，治療5 d內糞便性狀、次數及全身癥狀均無好轉甚至惡化。2）中醫證候療效評價標準。臨床痊愈，中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效，中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%；有效，中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%，＜70%；無效，中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注：療效指數（n）=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。3）止瀉，定義為連續2次出現成形便或連續24 h未排便。4）中醫單項癥狀療效評定標準。癥狀消失，積分降至0分；顯效，癥狀明顯改善，積分降低2個等級；有效，癥狀有所改善，積分降低1個等級；無效，癥狀無改善或加重，積分未減少或有所增加。總有效率=癥狀消失率+顯效率+有效率[6-8]。

1.7 安全性評價 安全性指標包括：1）可能發生的不良事件及不良反應。2）生命體征。體溫、靜息心率、呼吸、休息10 min后的血壓（收縮壓、舒張壓）。3）血常規、尿常規、大便常規、心電圖和肝功能[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）、堿性磷酸酶（ALP）]、腎功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。治療前正常治療后異常者，應定期復查至隨訪終點。以不良反應發生率為主要安全性評價指標。

1.8 統計學方法 所有統計計算均用SASv9．2統計分析軟件進行。定量數據采用均數±標準差（x±s），組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis H檢驗，定性數據用構成比/率表示，組間比較采用χ2檢驗，考慮到中心或其他因素的影響采用CMH卡方檢驗。時序資料，描述其中位生存時間并采用Logrank檢驗。主要指標的兩兩比較，采用置信區間法（計算雙側95%CI）。全部的假設檢驗均采用雙側檢驗，取 α=0．05。

2 結果

2.1 腹瀉癥狀療效 治療5 d，3組腹瀉癥狀療效的總有效率，考慮中心效應后，經CMH卡方檢驗，組間比較差異有統計學意義。其總有效率組間差值的95%CI，加倍劑量組-原劑量組為20．20%（5．54%，34．85%），加倍劑量組-對照組為 23．84%（8．88%，38．78%），原劑量組-對照組為 3．64%（-13．89%，21．16%），提示加倍劑量組療效優于原劑量組和對照組。見表2。

表2 3組腹瀉癥狀療效比較(FAS)Tab.2 Comparison of disease curative effect among three groups（FAS） 例

2.2 止瀉時間 治療5 d，加倍劑量組中位止瀉時間為4 d，原劑量組為5 d，對照組未觀察到中位止瀉時間。3組中位止瀉時間的組間比較，差異有統計學意義，加倍劑量組療效優于原劑量組和對照組。見表3。

2.3 中醫證候療效 治療5 d，3組腹瀉癥狀療效總有效率，考慮中心效應后，經CMH卡方檢驗，組間比較差異有統計學意義。其總有效率組間差值的95%CI，加倍劑量組-原劑量組為 5．55%（-4．61%，15．71%），加倍劑量組-對照組為 12．82%（0．68%，24．78%），原劑量組-對照組為 7．27%（-5．91%，20．45%），提示加倍劑量組療效優于對照組。見表4。

表3 3組止瀉時間比較（FAS）Tab.3 Comparison of antidiarrheal timeof traditional Chinesemedicineamong threegroups(FAS)

表4 3組的中醫證候療效(FAS)Tab.4 Comparison of curativeeffect of traditional Chinese medicinesyndromeeffect among threegroups(FAS)例

2.4 中醫單項癥狀療效 治療5 d在大便稀溏、神疲、食欲不振方面，考慮中心效應后，經CMH卡方檢驗，3組間比較，差異有統計學意義，加倍劑量組療效優于原劑量組和/或對照組。見表5。

表5 3組的單項癥狀療效(FAS)Tab.5 Comparison of curative effect of single syndromeof traditional Chinese medicine among three groups(FAS)例

2.5 安全性分析 本試驗，僅原劑量組發生1例不良事件，表現為“尿白細胞與尿葡萄糖升高”，研究者均判斷“不可能與試驗藥物有關”，發生率為1．79%。3組生命體征（心率、呼吸、體溫、收縮壓、舒張壓）及實驗室檢查（血尿便常規、肝腎功能、心電圖）治療前后的異常變化情況的3組間比較，差異均無統計學意義（P＞0．05）。

3 討論

小兒腹瀉病屬于中醫的“泄瀉”范疇，其病因系嬰幼兒脾常不足，加之感受外邪、傷于乳食，或脾腎氣陽虧虛，臨床上，脾虛濕困證常見[9-10]。

寶兒康散主要由太子參、芡實、薏苡仁、茯苓、白扁豆（炒）、甘草（炙）、白術（炒）、麥芽（炒）、山楂、北沙參、山藥、陳皮、石菖蒲、蓮子等14味中藥組成。功能主治為補氣健脾，開胃消食，滲濕，止瀉。用于小兒脾胃虛弱，消化不良，食欲不振，大便稀溏，精神困倦。藥理研究結果表明，本品具有很好的止瀉、促進消化、解痙作用以及提高機體的非特異性免疫機能，臨床治療小兒腹瀉有效[11-13]。止瀉靈顆粒是由參苓白術散化裁而來，其主要組成是黨參、白術(炒)、陳皮、白扁豆(炒)、甘草、薏苡仁(炒)、山藥、蓮子、澤瀉、茯苓，全方補脾益氣，滲濕止瀉，是臨床常用的上市中成藥，與寶兒康散同類可比，故以之為對照。

試驗結果顯示，以寶兒康散加倍劑量（說明書用量的兩倍）治療小兒慢性遷延性腹瀉病脾虛濕困證，其腹瀉癥狀療效的總有效率和中位止瀉時間，均優于對照藥止瀉靈顆粒和原劑量寶兒康散（說明書用量）；其中醫證候療效總有效率，均優于對照藥止瀉靈顆粒。試驗中，僅發生1例不良事件，經研究者判斷為“不可能與試驗藥物有關”，不認為是藥物的不良反應。上述結果，提示寶兒康散加倍劑量應用治療小兒遷延性和慢性腹瀉病脾虛濕困證，同時具有改善腹瀉癥狀、縮短腹瀉病程和改善中醫證候作用，且安全性好，因此，推薦寶兒康散臨床加倍劑量使用。

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