尿毒癥性心肌病相關危險因素的臨床調查研究*

唐 閣，楊洪濤，范淑芳，郭淑婷

心血管疾病（CVD）是所有終末期腎病的常見并發癥之一，是導致慢性腎功能衰竭患者死亡的首位原因，而以心肌肥厚、心肌間質纖維化為主要病理改變的尿毒癥性心肌病又是其中的最重要組成部分[1]，極易發生充血性心力衰竭、心律失常、心肌缺血等臨床癥狀，很大程度上增加了患者的死亡風險，其中有研究表明其2年生存率（約33%～67%）及透析后平均存活期（約44個月）均低于未診斷者（分別為80%～90%和55個月）。因此明確尿毒癥性心肌病危險因素對減少發病率、改善患者生存質量有重要意義，本研究通過病例對照研究分析尿毒癥性心肌病的相關危險因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 隨機選取本院門診或住院部2013年6月—2017年6月的尿毒癥患者135例，其中男74 例（54．5%），女 61 例（45．5%），年齡 17～90 歲，平均58．04歲，原發病為慢性腎小球腎炎77例，糖尿病腎病34例，慢性感染性間質性腎病15例，多囊腎5例，藥物性腎損害4例，分為尿毒癥性心肌病組（88例）、無尿毒癥性心肌病組（47例）。

1.2 診斷依據 關于尿毒癥性心肌病的診斷目前尚無統一的標準，一般在明確患者慢性腎功能衰竭的基礎上，結合患者癥狀、體征及實驗室和影像學檢查作出診斷，其中心臟彩超有左房、左室增大，室間隔、左室后壁增厚，以舒張功能減退為主，病變晚期可出現收縮功能異常[2-3]，心電圖檢查方面，可表現為左心室的高電壓、肥大及導聯中ST-T段改變及多種類型的心律失常。

1.3 納入標準 符合上述尿毒癥性心肌病診斷標準的患者均可納入。

1.4 排除標準 1）高血壓腎損害所致慢性腎功能衰竭患者或高血壓所致左心結構功能改變者。2）原有缺血性心肌病，或擴張性、肥厚性心肌病，且已有明顯心臟結構與功能異常者。3）系統性疾病所致的繼發性腎損害，包括過敏性紫殿、系統性紅斑狼瘡、系統性血管炎等。4）近3個月存在心肌梗死、心力衰竭、呼吸衰竭及急性腦血管疾病等合并癥。5）近1個月合并電解質紊亂、嚴重代謝性酸中毒等并發癥。

1.5 研究內容 收集所有入選病例性別、年齡、原發病等基本情況，并檢測尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血鈣（Ca）、血磷（P）等實驗室指標，采用日本產偽彩Aloka SSD-280LS型多功能超聲診斷系統及VGR-23 Doppler Unit(連續多普勒、脈沖多普勒)檢測，行二維-M型-多普勒超聲心動圖（D-M-PDE）檢測相關左心功能指標，主要包括射血分數（EF）、左心房內徑（LAD）、左心室舒張末內徑（LVD）、室間隔厚度（IVS）。

1.6 統計學處理 采用SPSS20．0進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，2組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的采用中位數(四分位數間距)[M（P25～P75）]表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料2組間比較采用χ2檢驗，多因素分析：應用二分類Logistic回歸模型分析獨立的影響因素。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 尿毒癥性心肌病與無尿毒癥性心肌病單因素分析 單因素分析中尿毒癥性心肌病組總蛋白、白蛋白、血鈣濃度均顯著低于對照組（P＜0．05），而血肌酐、尿素氮、血磷水平雖明顯高于對照組，但統計學差異無統計學意義（P＞0．05），血脂四項在兩組間差異無統計學意義。見表1

2.2 影響尿毒癥性心肌病的多因素分析 將單因素分析P＜0．2的參數進行二分類Logistic回歸，結果顯示血肌酐水平升高是尿毒癥性心肌病的危險因素，而總蛋白升高是其保護性因素（P＜0．05）。見表2。

3 討論

尿毒癥性心肌病是以急慢性腎功能衰竭為病理基礎，由復雜機體內環境導致的心肌肥厚、心肌間質纖維化為主要病理改變的一組綜合征，患者常表現為心悸、胸悶、心前區不適、頸靜脈怒張、肺水腫等，重者出現充血性心力衰竭，甚至猝死，嚴重威脅著患者的生命健康。有研究表明3期及以上慢性腎臟病（CKD）患者普遍存在尿毒癥心肌病的表現[4]，其中北京大學第一附屬醫院腎內科統計過慢性腎病合并心肌病者占40．3%。對于該病的研究，早在1975年Prosser就提出“尿毒癥毒素所致特異心肌功能障礙即為尿毒癥心肌病”的概念，其后隨著現代醫學的發展，尿毒癥性心肌病的發病機制、治療及診斷等方面均得到了長足的發展，但尿毒癥性心肌病發病機制復雜多樣，涉及多系統、多器官功能損害，且缺乏特效的治療手段，因此其臨床病死率仍居高不下，故明確尿毒癥性心肌病發病危險因素，從而延緩其進一步發展，對減少發病率、改善患者生存質量有重要意義。

表1 尿毒癥性心肌病與無尿毒癥性心肌病組的單因素分析比較Tab.1 Comparison of the analysisof single factor between uremia cardiomyopathy group and none uremia cardiomyopathy group

表2 尿毒癥性心肌病影響因素的多因素分析Tab.2 Impact factors-multivariate analysis of uremia cardiomyopathy

首先本研究結果顯示在單因素分析中，雖然血肌酐、尿素氮濃度兩組間比較無統計學差異，但總體水平明顯高于對照組，且在二分類Logistic回歸分析中進一步提示血肌酐水平升高為尿毒癥性心肌病的獨立危險因素，與相關國內外報道[5]基本一致，即以血肌酐及尿素氮為代表的尿毒癥毒素主要通過促進氧化應激反應、參與內皮細胞損傷及促進細胞凋亡等途徑抑制心肌細胞收縮、影響細胞能量代謝，進而產生心血管毒性。國內學者劉春燕等[6]將尿毒癥患者血清中提取的肌酐、尿素配置成不同濃度的溶液，用于培養SD大鼠心肌細胞，發現尿毒癥血清顯著影響心肌組織的收縮節律，并通過升高心肌組織內cAMP和心肌酶濃度影響細胞的能量代謝，導致心肌細胞受損，且與毒素濃度呈正相關。另外與蛋白質結合的尿毒癥毒素，如硫酸吲哚酯和對甲酚硫酸鹽可通過ROS、ERK或p38MAPK依賴性途徑刺激血管平滑肌細胞的增殖，進而促進冠狀動脈粥樣硬化的發展[7]，綜上所述，尿毒癥毒素的蓄積是導致心肌損害的重要因素，促進了尿毒癥心肌病的發生和發展。

尿毒癥毒素除了作用于心血管系統，亦常作用于胃腸道，可引起長期的食欲不振、惡心嘔吐等消化系統并發癥，加之尿毒癥患者以促氧化過程為特征的全身性慢性炎癥狀態的病理基礎，極易導致低蛋白血癥及營養不良，而兩者已經被證實是尿毒癥患者死亡的重要危險因素和預測因子[8]，并且可能是以心血管系統為靶點威脅尿毒癥患者生存，其作用機制一方面通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）活性、提高交感神經反應性進而加重心肌負荷[9]，另外可通過炎癥反應狀態促進冠狀動脈粥樣硬化的發展[10]，因此低蛋白血癥與尿毒癥性心肌病的發生亦密切相關，正如本試驗結果所示，白蛋白、總蛋白在病例及對照組有統計學意義，其中總蛋白升高是尿毒癥性心肌病的保護性因素。但有學者提出低蛋白血癥與炎癥反應對尿毒癥性心肌病的影響不能截然分清，甚至有些試驗結果提示了炎性反應的貢獻度似乎更大，由于本試驗所收集臨床指標內容有限，未包括C反應蛋白等相關炎癥因子，尚不能針對氧化應激對尿毒癥性心肌病的發病影響得出明確結論，仍有待于大量臨床研究的證明。

鈣磷代謝紊亂是尿毒癥患者的常見并發癥之一，主要表現為低鈣高磷，其發病過程與小腸鈣吸收減少，同時腎臟1-α羥化酶缺乏導致活性維生素D合成減少相關，后隨著腎小球濾過率的下降，血磷濃度逐漸升高，并形成磷酸鈣沉積于軟組織導致異位鈣化，使血鈣進一步降低，另一方面可通過刺激甲狀旁腺激素的分泌介導激活成纖維細胞，啟動心肌間質的纖維化，引起血壓升高、心肌缺血及心血管鈣化等改變[11]，最終導致慢性腎功能衰竭患者心血管疾病特別是尿毒癥性心肌病的發生。本組資料顯示，病例組血鈣濃度顯著低于對照組（P＜0．05），血磷整體水平高于對照組，且多因素分析中OR值明顯大于1，說明是高磷血癥的暴露與尿毒癥性心肌病的發病存在相關性，但其水平無統計學差異，考慮一方面可能與患者磷結合劑的使用相關，另一方面可能由樣本量相對不足所致，需進一步擴大樣本量進而深入研究。

另外作為心血管疾病傳統危險因素的低密度脂蛋白、甘油三酯、膽固醇等，對尿毒癥性心肌病發病過程中的作用在本次試驗統計數據方面未能得到統計學差異。高脂血癥是引起動脈粥樣硬化導致缺血性心臟病的主要因素，而是否以心肌肥厚為主要病理基礎的尿毒癥性心肌病的獨立危險因素，目前相關大樣本臨床研究結果相對缺乏，故尚不能完全除外脂代謝異常對尿毒癥性心肌病發病的影響作用。

本試驗為單中心小樣本研究，納入臨床指標內容有限，且回顧性研究中遺漏的信息無法彌補，均可導致分析誤差發生，盡管如此，結合既往大量臨床研究，毒素蓄積、低蛋白血癥、鈣磷代謝紊亂等危險因素仍提示尿毒癥性心肌病高風險。因此明確并積極防治UCM的危險因素，對延緩尿毒癥性心肌病的發生發展，最終提高患者生存質量、減少病死率有重要意義。

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