欖香烯注射液聯合熱療治療中度惡性胸腔積液臨床觀察*

張 瑩，賈英杰，李小江，黃詩雄，楊蘭蘭

惡性胸腔積液（MPE）是晚期腫瘤的常見并發癥之一，常見于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等，約占惡性胸腔積液的75%[1]。MPE患者常有呼吸困難、胸悶、心慌、氣促等癥狀，臨床多采用胸腔穿刺引流配合胸腔內注藥的方法治療，但因其引流過程中伴隨大量蛋白丟失，往往會形成引流—低蛋白血癥—惡性胸腔積液復發的惡性循環，降低患者免疫力，使感染機會增加，嚴重影響腫瘤患者生活質量，甚則縮短生存期[2]。為探索切實有效的治本方法，提高患者生活質量，本研究選取天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科收治的80例中度惡性胸腔積液患者，隨機分為觀察組、對照組2組，分別采用靜脈點滴欖香烯聯合高頻熱療和單純熱療治療惡性胸腔積液，比較治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2014年7月—2017年6月收治的中度MPE患者80例，合并縱膈、胸膜表面轉移性結節或經細胞學檢查明確惡性胸腔積液；采用隨機數余數分組法分為觀察組、對照組各40例。觀察組中男 27 例，女 13 例，平均年齡（64．5±12．8）歲，卡氏（KPS）評分（67．5±6．8）分，其中肺癌 32 例，乳腺癌3例，肝癌3例，卵巢癌2例；對照組男28例，女 12 例，平均年齡（64．3±10．6）歲，KPS 評分（68．2±6．5）分，其中肺癌 32 例，乳腺癌 5 例，肝癌 2 例，前列腺癌1例。兩組患者一般資料、臨床癥狀積分、KPS評分等基線分析比較均無統計學差異（P＞0．05），具有可比性。

1.2 納入標準 1）所有患者明確惡性腫瘤診斷。2）經 B 超定位 MPE 量為中度（500～800 mL）。3）入組前2個月內未接受過放化療、手術、靶向治療及胸腔積液治療。4）無嚴重的精神障礙，肝腎功能及血常規等指標無明顯異常。5）KPS評分≥60分，預計生存期≥12周。6）年齡18～85歲。7）入選的患者自愿參加臨床研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 1）年齡在18歲以下或85歲以上。2）妊娠期或哺乳期婦女。3）嚴重低蛋白血癥并發癥者。4）精神異常，依從性差。5）既往欖香烯過敏者。6）近2個月內行放化療或胸腔內注入抗癌藥物、生物制劑及中藥制劑等治療。7）KPS評分＜60分。8）高熱患者及胸水合并感染患者。9）體內含金屬制品者。

2 治療方案

2.1 高頻熱療 高頻熱療治療：（高頻熱療機HG-2000111）患者取仰臥位，選取經B超定位胸腔積液處為治療部位，高頻熱療機距體表3～5 cm，功率500～600 W之間，溫度設置為41℃，每次30 min，隔天1次，7次為1個療程。

2.2 靜脈點滴欖香烯注射液 靜脈點滴欖香烯注射液（大連華立金港藥業，規格 20 mL∶0．1 g）0．4 g 溶入0．9%氯化鈉注射液250mL中靜脈滴注，每日1次，14 d為1個療程。觀察組：欖香烯靜脈點滴聯合體外高頻熱療治療。對照組：高頻熱療治療。每7天對兩組患者進行血常規及肝腎功能檢查，并根據實際情況予對癥支持治療。

2.3 觀察方法 兩組患者治療前各指標均測定1次，滿療程之后1個月復查并進行相關評估。

3 觀察指標及療效評價標準

3.1 主要觀察指標 胸腔積液量情況——分別于治療前后行胸部彩超檢查記錄積液變化情況；根據世界衛生組織（WHO）癌性滲液療效評價標準，完全緩解（CR）：患者胸腔無積液且癥狀緩解持續時間≥4周；部分緩解（PR）：治療后胸腔積液明顯減小≥50%，且相關癥狀緩解持續時間≥4周；穩定（SD）：治療后胸腔積液體積減少＜50%或無減少，臨床癥狀部分緩解且持續時間≥4周；進展（PD）：胸腔積液增多增加＞25%，臨床癥狀加重；總有效率=[（CR例數+PR 例數）/總例數]×100%。

3.2 次要觀察指標 臨床癥狀積分標準量表、生活質量改善情況（KPS評分）及不良反應發生情況。

協助患者在治療前后填寫臨床癥狀積分標準量表，逐項相加每一癥狀的評分（分值與病情嚴重程度呈正比），記錄兩組患者前后癥狀積分，并對積分差進行比較，確定改善情況（積分降低為獲益），見表1。患者生活質量改善情況采用KPS評分進行評價，評分標準——提高：KPS評分提高≥10分；穩定：KPS評分增加或降低＜10分；降低：KPS評分降低≥10分，提高+穩定為臨床獲益。不良反應分級按WHO統一標準分0～Ⅳ級[3]。

4 統計學方法

統計學方法采用SPSS19．0統計學軟件進行數據分析，等級資料用兩獨立樣本非參數檢驗；計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料用兩獨立樣本非參數檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

5 結果

5.1 胸腔積液客觀療效比較 客觀療效評價，觀察組（37．5%）優于對照組（17．5%），有統計學差異，（P＜0．05），其中觀察組 CR+PR 優于對照組（P＜0．05），見表2。

5.2 兩組患者臨床癥狀積分變化比較 治療后兩組患者臨床癥狀積分均有所降低；觀察組治療前后癥狀總積分差為（1．50±1．20）分，對照組為（0．23±0．95）分，兩組比較有統計學差異（P＜0．05），說明欖香烯靜脈滴注聯合熱療可改善患者痛苦的臨床癥狀。見表3。

5.3 兩組患者功能狀態改善情況比較 功能狀態改善方面，治療后觀察組患者提高+穩定33例，功能狀態改善率85%；對照組患者提高+穩定21例，功能狀態改善率55%，兩組比較有統計學差異（P＜0．05），說明觀察組聯合治療可更好的改善患者功能狀態，體力提升，生活質量提高。見表4。

5.4 兩組患者不良反應發生情況比較 在不良反應方面，觀察組表現為發熱（1例）、皮膚灼傷（1例），對照組出現皮膚灼傷1例，差異無統計學意義（P＞0．05），見表 5。

表1 臨床癥狀積分標準量表Tab.1 Clinical symptom integral standard scale

表2 兩組患者胸腔積液量客觀療效比較Tab.2 Comparison of theobjectivecurativeeffect of malignant pleural between two groups 例（%）

表3 臨床癥狀積分差值比較（x±s）Tab.3 Comparison of clinical symptom points difference（x±s） 分

表4 兩組患者功能狀態改善比較Tab.4 Comparison of the quality of lifebetween two groups 例（%）

表5 兩組患者不良反應發生情況比較Tab.5 Comparison of side effects between two groups 例

6 討論

胸腔穿刺引流是臨床治療惡性胸腔積液的常用方法之一，由于惡性胸腔積液患者多為終末期患者，原發/繼發肺部占位、肺不張、肺大泡、肺纖維化等病變嚴重影響肺部通氣、換氣功能，使輕、中度MPE患者穿刺引流后癥狀往往改善不大，且大多會在1～3 d內積液重新出現[4]，甚至誘發低蛋白血癥、感染等并發癥而降低患者生活質量。基于以上現狀，課題組著眼于患者整體，結合局部病變情況，積極探索安全、有效、患方易于接受的治療方法——欖香烯注射液聯合熱療治療惡性胸腔積液。

腫瘤熱療是用加熱方式產生效應而殺死腫瘤細胞的物理療法[5]。原理是利用腫瘤組織與正常組織對溫度耐受差異性——正常組織可耐受45℃而不受損，而當腫瘤組織溫度達到40～44℃時，會產生致熱效應和非致熱效應而使腫瘤細胞凋亡。致熱效應主要表現為抑制S期癌細胞有絲分裂，干擾DNA復制，破壞細胞膜性結構，誘導腫瘤細胞凋亡；非致熱效應包括破壞腫瘤血管及血流、抑制腫瘤源性的血管內皮生長因子（VEGF）及其產物的表達、形成超氧化物及自由基、促進抑癌基因表達等使腫瘤細胞凋亡[6]。故42℃可達到殺死局部腫瘤細胞而不損及正常細胞的效果。欖香烯是從莪術中提取的以β-欖香烯為主要成分的非細胞毒性廣譜抗腫瘤藥物[7]。臨床實踐表明，β-欖香烯對惡性腦膠質瘤、宮頸癌、黑色素瘤、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌及卵巢癌等腫瘤有明顯的腫瘤抑制作用[8-9]，其主要作用于細胞周期的S期和G2+M期調控點，阻止細胞進入G2+M期，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡[10]。同時欖香烯注射液還具備調節機體免疫力、抑制血管生長的作用，且無骨髓抑制現象[11]。因此，欖香烯可廣泛用于惡性胸腹腔積液、多種實體瘤及腦轉移癌患者。綜上，欖香烯靜脈點滴聯合高頻熱療治療中度惡性胸腔積液可能有一定協同作用。

本次研究顯示，觀察組與對照組客觀有效率分別為37．5%、17．5%，組間差異具有統計學意義，而觀察組15例患者胸水達到PR以上，說明欖香烯靜脈滴注聯合熱療可提高惡性胸腔積液患者客觀獲益率，起到抗腫瘤以控制病情進展的作用；兩組患者臨床癥狀積分降低以觀察組為著，差異具有統計學意義，說明欖香烯靜脈滴注聯合熱療可改善患者痛苦的臨床癥狀，提高患者生活質量；在功能狀態評價方面，欖香烯靜脈滴注聯合熱療可更好地改善患者功能狀態，提升患者體力，提高患者生活質量；觀察組、對照組患者不良反應出現率為5%、2．5%，無統計學差異。說明欖香烯注射液臨床應用安全有效，聯合高頻熱療可達到協同抗腫瘤作用，明顯提高患者臨床獲益率。高頻熱療雖存在皮膚灼傷風險，但發生率極低，經院內制劑地榆油對癥處理后得到有效緩解，未并發感染，利遠大于弊。故用欖香烯聯合高頻熱療治療中度惡性胸腔積液有一定協同作用，療效優于單純高頻熱療，無明顯不良反應，預期療效較為滿意，是保守治療惡性胸腔積液較理想的治療方案。

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