左乙拉西坦治療難治性癲癇效果及其對(duì)細(xì)胞免疫水平的影響分析

黎展鴻，曾志良

(廣東省東莞市第五人民醫(yī)院，東莞 523900)

癲癇是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征，多數(shù)癲癇患者經(jīng)過藥物治療能夠較好的控制，但部分患者對(duì)抗癲癇藥物治療反應(yīng)差，難以有效控制癲癇發(fā)作，即為難治性癲癇[1]。難治性癲癇是臨床常見神經(jīng)性疾病，具有病情遷延不愈、疾病不易有效控制等特點(diǎn)，對(duì)患者生活造成嚴(yán)重影響。癲癇發(fā)病機(jī)制方面的研究顯示，癲癇患者可見細(xì)胞和體液免疫功能異常，其中，細(xì)胞免疫功能的異常包括T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子及NK細(xì)胞活性紊亂等[2]。臨床對(duì)于該病的治療目前尚無特效藥物，主要采用抗癲癇藥物進(jìn)行治療，但由于難治性癲癇的特殊性質(zhì)，抗癲癇藥物療效有限[3]。近年來，有報(bào)道顯示左乙拉西坦在難治性癲癇的治療上效果顯著，但僅限于臨床病例分析，對(duì)其作用的深入研究較少[4]。本文探討左乙拉西坦治療難治性癲癇的效果及其對(duì)患者細(xì)胞免疫水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年6月-2017年6月期間我院收治的難治性癲癇患者86例，患者均為原發(fā)性難治性癲癇，符合難治性癲癇的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，本次研究經(jīng)院倫理文員會(huì)批準(zhǔn)后開展。根據(jù)入院先后順序?qū)⑵浞譃閷?duì)照組43例和觀察組43例，給予對(duì)照組患者常規(guī)治療，觀察組患者在此治療基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦治療。觀察組中男24例，女 19 例；年齡 22-58 歲，平均（42.8±7.1）歲；病程 1-5 年，平均（4.6±1.3）年；發(fā)作類型：單純部分性發(fā)作11例，復(fù)雜部分性發(fā)作17例，強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作15例；合并顱內(nèi)感染4例，腦血管疾病7例，熱性驚厥14例；對(duì)照組中男23例，女20例；年齡 21-59 歲，平均（42.5±6.8）歲；病程 1-6 年，平均（4.6±1.2）年；發(fā)作類型：單純部分性發(fā)作 10例，復(fù)雜部分性發(fā)作19例，強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作14例；合并顱內(nèi)感染3例，腦血管疾病7例，熱性驚厥15例。兩組在性別、年齡、發(fā)作類型及合并癥等資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用抗癲癇藥物在2種及以上且治療時(shí)間在2年以上，血藥濃度在有效范圍，每月發(fā)作次數(shù)在4次及以上，時(shí)間達(dá)15min；⑵無癲癇疾病家族史；⑶資料完整且能夠積極配合治療；⑷自愿參與并簽署知情同意書；⑸經(jīng)CT或MRI證實(shí)無器質(zhì)性、占位性病變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴妊娠、哺乳期婦女；⑵癲癇發(fā)作次數(shù)頻繁或間隔時(shí)間過短；⑶精神意識(shí)障礙；⑷惡性腫瘤；⑸嚴(yán)重心肝腎等重要臟器疾病；⑹對(duì)本次研究藥物禁忌。

1.3 方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，即給予患者卡馬西平片（生產(chǎn)單位：湖南漢森制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H43020232；規(guī)格：0.1g）口服，初始劑量為每次5mg/kg，1次/d，然后每周增加日劑量10mg/kg，1次/d，每日劑量不超過20mg/kg；同時(shí)給予患者托吡酯片（生產(chǎn)單位：西安楊森制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020555；規(guī)格：25mg）口服，初始劑量為每次 0.5mg/kg，1 次/d，然后每周增加日劑量2mg/kg，每日劑量不超過8mg/kg；連續(xù)治療6個(gè)月評(píng)估療效。觀察組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予患者左乙拉西坦（進(jìn)口藥品：比利時(shí) UCB Pharma S.A；注冊(cè)證號(hào)：H20110409；規(guī)格：0.25g）口服，初始劑量為每次 5mg/kg，2 次/d，每隔一周增加日劑量10mg/kg，在增加至35mg/kg后維持劑量進(jìn)行持續(xù)治療，同樣治療6個(gè)月后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo) ⑴觀察兩組患者治療后臨床癥狀、體征改善情況，記錄兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)。⑵分別在治療前后采集患者肘靜脈血液樣本3ml，采用BD Accuri C6流式細(xì)胞儀對(duì)患者細(xì)胞免疫水平進(jìn)行檢測(cè)觀察，包括CD3、CD4、CD8及DR。⑶觀察記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嗜睡、頭暈、記憶力減退、食欲減退、皮疹、白細(xì)胞降低等。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 無效：患者治療后臨床癥狀、體征未得到明顯改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少率低于30%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，體征有所改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少30%-70%；顯效：臨床癥狀基本消失或完全消失，體征顯著改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少率在70%以上。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 20.0軟件包處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組總有效率為95.35%，顯著高于對(duì)照組的83.72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果比較[n/%]

2.2 兩組細(xì)胞免疫水平變化比較 治療前，兩組CD3、CD4、CD8及DR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組各指標(biāo)水平改善比對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組細(xì)胞免疫水平變化比較±s，%）

表2 兩組細(xì)胞免疫水平變化比較±s，%）

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前CD3 CD4 CD8 DR t P觀察組對(duì)照組治療后t P 56.4±2.1 56.8±2.3 0.842 0.402 60.5±3.4 57.6±2.4 4.569 0.000 36.9±2.4 37.1±2.3 0.394 0.694 40.1±2.1 36.9±2.3 6.737 0.000 26.2±1.3 26.5±1.1 1.155 0.251 22.8±1.3 25.7±1.2 10.748 0.000 15.3±1.4 15.4±1.2 0.355 0.723 12.2±1.5 14.8±1.3 8.589 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者在治療期間有惡心、嗜睡、頭暈、記憶力減退、食欲減退、皮疹、白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組患者中不良反應(yīng)發(fā)生率23.26%(10/43)；與對(duì)照組的20.93%(9/43)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.157，P=0.691）。

3 討論

難治性癲癇是癲癇中常見類型，在全部癲癇患者中占比23%左右，該病作為臨床常見神經(jīng)性疾病，主要表現(xiàn)為陣發(fā)性短暫腦部功能障礙，是以突發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)為主要特征的綜合征[5]。難治性癲癇不僅為患者生活帶來嚴(yán)重困擾，同時(shí)也為其家庭乃至社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。難治性癲癇發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，病情不易控制。目前，臨床主要采用卡馬西平、托吡酯等抗癲癇藥物進(jìn)行治療，但療效有限。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，在癲癇的治療上也不再僅僅局限于控制癲癇發(fā)作次數(shù)、緩解癥狀體征，而是對(duì)患者病情進(jìn)行全面整體考察，促進(jìn)患者恢復(fù)健康。常規(guī)抗癲癇藥物主要作用機(jī)制為抗驚厥等，在疾病的治療上有較大的局限性，故而探索更有效的治療藥物十分重要[7]。左乙拉西坦屬吡咯烷酮衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，左乙拉西坦與常規(guī)抗癲癇藥物作用機(jī)制不同，其可通過多重作用機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用，化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性，其主要通過與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2A結(jié)合，對(duì)突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)，使神經(jīng)異常放電傳導(dǎo)被阻斷，進(jìn)而達(dá)到抗癲癇的作用。研究表明，左乙拉西坦以中樞神經(jīng)突觸囊泡SV蛋白上的亞基為作用靶點(diǎn)，通過SV蛋白調(diào)節(jié)囊泡的功能進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)作用，并通過與SV 2A亞基結(jié)合，對(duì)神經(jīng)元的異常放電機(jī)制和海馬體CA1區(qū)域椎體神經(jīng)元的活動(dòng)進(jìn)行抑制，從而將N型鈣離子通道激活，對(duì)其結(jié)合突觸前膜蛋白產(chǎn)生抑制，最終達(dá)到抗癲癇作用。此外，左乙拉西坦口服后能夠被迅速吸收，在用藥一小時(shí)左右即可達(dá)到血藥峰濃度，生物利用度高，不需要對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)理想，耐受性與安全性也較好[8，9]。本文比較常規(guī)抗癲癇藥物與左乙拉西坦治療難治性癲癇的效果。治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦能夠促進(jìn)臨床療效顯著提升，患者臨床癥狀、體征可得到更為明顯地改善，顯著減少癲癇發(fā)作次數(shù)。究其原因可能是由于常規(guī)治療作用的效果單一，而聯(lián)合左乙拉西坦能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，通過不同作用機(jī)制共同作用于病灶，兩者相輔相成，共同促進(jìn)療效整體性提高，顯著改善患者癥狀。

另外，本文初步考察了左乙拉西坦治療對(duì)患者細(xì)胞免疫的影響，結(jié)果顯示，觀察組CD3、CD4、CD8及DR水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。CD3是成熟T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志；CD4T細(xì)胞是輔助性T淋巴細(xì)胞，其主要功能是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染作用和增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答；CD8T細(xì)胞是抑制/殺傷性T淋巴細(xì)胞，主要功能是特異性直接殺傷靶細(xì)胞。機(jī)體維持正常的免疫功能狀態(tài)有賴于T淋巴細(xì)胞亞群維持一定的比例，尤其是CD4/CD8比值相對(duì)穩(wěn)定。該值降低是機(jī)體免疫功能下降的重要標(biāo)志[10-12]。 CD3、CD4、CD8及DR水平是反應(yīng)機(jī)體免疫異常體征的敏感指標(biāo)，癲癇患者由于T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)，常會(huì)存在機(jī)體免疫功能異常情況。由此可見，左乙拉西坦能夠促進(jìn)難治性癲癇患者細(xì)胞免疫水平有效改善，進(jìn)而改善患者機(jī)體免疫功能。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無明顯差異，說明在常規(guī)抗癲癇藥物基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦并不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性。

綜上所述，左乙拉西坦治療難治性癲癇能夠顯著提高治療效果，改善患者臨床癥狀，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，同時(shí)還能夠改善細(xì)胞免疫水平，安全性高。

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