血液凈化治療重癥藥疹的臨床療效評價

羅洋

(江西省九江學院附屬醫院重癥醫學科，九江 332000)

藥物的不良反應類型包括多種，其中皮膚藥物的不良反應就占30%-45%，而這其中2%-7%是嚴重的不良反應[1]，即稱重癥藥疹 (severe drug eruption，SDE)，近年來發病有增多趨勢，包括重癥多形紅斑型(Steven-JohnsonSyndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥 (toxic epidelmal necrolvsis，TEN)，剝脫性皮炎型(exfoliative dermatitis，ED)和藥物超敏反應綜合征 (drug hypersensitivity syndrome，DHS)，其發病率并不高，一旦發病，病情危重，病死率很高[2]，SJS的病死率約為10%，TEN約為30%[3]，DHS的病死率約為10%[4]。重癥藥疹表現為廣泛皮膚粘膜受損，嚴重者常合并多器官功能的損害，其中以肝功能損傷最多見[5，6]，而重癥藥疹的死亡原因大多為內臟器官功能的衰竭，并有報道顯示，伴腎功能異常的患者預后較差[7]。其治療方法是綜合治療，包括大劑量激素的使用、免疫球蛋白的輸注、連續性血液凈化治療、維持內環境的穩定及營養支持等一般對癥治療，而連續性血液凈化治療是臨床治療重癥藥疹的重要方法，但因其治療費用昂貴及操作技術要求使其運用起來受到一定的限制，但如今已越來越多的在ICU病房開展。連續性血液凈化治療具有血流動力學穩定、溶質清除率高、有效糾正水電酸堿紊亂、利于營養支持及良好的清除炎癥介質等優點，從而可以提高危重病例的治療效果。周龍珍[8]等研究可發現連續性血液凈化治療可以提高危重患者的療效。現對其治療重癥藥疹的效果進行探討，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年8月-2017年8月于本院接受治療的48例重癥藥疹患者作為研究對象，分為對照組和觀察組，各24例。納入標準：根據重癥藥疹診斷標準對患者進行診斷，對患者發病前所使用的藥物情況進行分析，了解導致患者發病的藥物源。在經過潛伏期后，當患者出現臟器、皮膚損傷和全身中毒性等癥狀時，以及根據實驗室檢查結果即可確診。排除標準：⑴短期（72h內）放棄治療或死亡者；⑵具有嚴重心肺或肝腎疾病者；⑶患有嚴重的免疫功能缺陷、惡性腫瘤或感染性疾病者；⑷嚴重的凝血功能障礙者。觀察組男l4例，女10例，年齡 41-68歲，平均年齡(56.8±6.5)歲；對照組男11例，女13例，年齡45-67歲，平均年齡(57.1±5.6)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料對比，差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法 對照組：行常規治療。即停止使用致病或可疑致病的藥物，給予糖皮質激素抗炎（根據病情嚴重程度）、補液、糾正電解質紊亂及酸堿失衡、營養支持、預防感染、保護臟器功能等對癥支持治療，若皮膚有破潰或糜爛者局部外用藥物促進愈合。觀察組：在常規治療基礎上給予連續性靜脈血液濾過(CVVH)治療，在股靜脈處進行穿刺，留置雙腔靜脈導管建立臨時血管通路。采用連續腎臟替代治療機(CRRT機)對患者進行CVVH治療，所采用的濾器為貝朗颶風膜透析器，均使用前稀釋法，血液流量設定160-220ml/min（根據患者具體病情進行調整），置換液速度設定為2600ml/h。患者均在入院24h內進行CVVH治療，連續治療5-7d，必要時更換濾器。

1．3 觀察指標 觀察并比較兩組患者的平均住院時間、30d病死率、多器官功能衰竭(MODS)發生率、炎性因子及臟器損傷等指標。

1．4 統計學方法 采用SPSS 19．0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組平均住院時間為(18.62±2.74)d，明顯低于對照組的 (23.37±4.28)d。差異具有統計學意義（P＜0．01)。

2.2 兩組患者30d病死率比較對照組死亡2例，好轉22例，病死率8.33%(2/24)，觀察組患者死亡1例，好轉23例，病死率4.17%(1/24)，兩組患者的病死率比較，差異無統計學意義（P＞0．05)。

2.3 兩組患者多器官功能衰竭 (MODS)發生率比較，對照組出現多器官功能衰竭16例，觀察組出現多器官功能衰竭8例，兩組患者的多器官功能衰竭(MODS)發生率比較，差異有統計學意義（P＜0．05)。

2.4 兩組患者血清炎性因子指標比較 治療前兩組無顯著性差異。治療7d后，兩組患者各項指標均下降(P＜0．05)；觀察組 TNF-α、IL-6 及 CRP 治療前后差值與對照組治療前后差值比較，觀察組下降速度高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)。見表1。

表1 對照組與觀察組血清炎性因子指標比較

表1 對照組與觀察組血清炎性因子指標比較

時間治療前治療后7d組別對照組觀察組對照組觀察組n TNF-α(ng/L)24 24 24 24 38.88±13.25 39.12±11.20 27.45±10.90 21.13±11.33 IL-6(ng/L) CRP(mg/L)503±105 507±112 367±87 276±98 41.88±15.67 43.49±16.75 27.40±9.05 10.54±8.95

2.5 兩組患者器官功能指標比較 治療前兩組患者 ALT、Cr及 CK-MB 比較均無明顯差異(P＞0．05)；治療7d后，兩組患者ALT、Cr及CK-MB與治療前比較均下降(P＜0．05)；觀察組 ALT、Cr及 CK-MB 治療前后差值與對照組治療前后差值比較，差異有統計學意義(P＜0．05)。見表 2。

表2 對照組與觀察組各臟器功能指標比較

表2 對照組與觀察組各臟器功能指標比較

時間治療前治療后7d組別對照組觀察組對照組觀察組n ALT(U/L)24 24 24 24 108.47±34.15 111.23±38.75 68.46±24.28 41.71±20.75 Cr(umol/L)CK-MB(ng/ml)131.52±37.47 135.28±43.85 71.38±20.15 47.63±34.24 6.63±1.75 6.72±1.89 4.03±1.23 2.12±2.36

3 討論

目前，重癥藥疹的發病機制不是十分清楚，一般可分為免疫介導機制及非免疫介導機制。由于重癥藥疹患者免疫狀態的復雜性，臨床上可通過監測免疫相關的指標以達到早期評估患者的免疫功能及病情嚴重性，其中炎性因子 （IL-6、TNF-α等）可參與重癥藥疹的免疫反應，參加藥物變態反應的發病過程，早期研究發現TNF-α在SJS/TEN患者皮損處呈強陽性表達，推測其參與SJS/TEN的表皮壞死過程[9，10]，同樣IL-6也可參與皮膚的炎性反應過程。血液凈化治療可以對血液中的炎性因子以吸附和對流的方法將體內的炎性因子進行有效的清除，而且可以將已經去除炎性因子的血液重新輸入到患者體內[11-13]，及時有效的清除炎癥介質及致敏源，控制過度的免疫應答反應。本研究表明，CVVH治療用于重癥藥疹患者可明顯降低炎性因子TNF-α、IL-6及CRP的表達，這與溫海洋[14]等人的研究結果一致，宋波[15]的研究結果也認為血液濾過治療能用體外治療方法清除創傷應激激素及炎癥介質、減輕創傷反應程度并縮短創傷反應時間；CVVH治療用于重癥藥疹患者還能改善患者的臟器功能損傷、減少多臟器功能衰竭的發生率，目前國內關于此方面的研究報道甚少。CVVH治療對重癥藥疹的治療有一定的作用，可提高重癥藥疹患者的治療有效率，降低死亡率，明顯縮短患者的平均住院時間，但其也受到一定的限制如費用高、設備及掌握其操作等。總而言之本研究表明，常規治療基礎上加CVVH治療用于重癥藥疹患者較單純常規治療有其優勢及顯著效果，但其治療效果也與年齡因素有關，根據駱肖群等[16]人報道，死亡患者的年齡明顯大于存活者，年齡也是影響療效的一個重要因素。CVVH治療因其高昂的費用及有創操作風險，目前在臨床上仍受到一定的限制。由于本研究樣本量有限，尚需要開展大樣本隨機對照研究來進一步驗證。

參考文獻

[1]Verma R，Vasudevan B，Pragasam V.Severe cutaneous adverse drug reactions[J]．Med J Armed Forces India，2013，69(4)：375-383．

[2]汪小柳，李銳，方紅．38例重癥藥疹臨床分析[J]．實用皮膚病學雜志，2010，3(3)：137-140.

[3]Pereira FA，Mudgil AV，Rosmarin DM．Toxic epidermal necrolysis[J]．J Am Acad Dermatol，2007，56(2)：181-200．

[4]Husain Z，ReddyBY，SchwartzRA DRESSsyndrome：PartI．Clinicalperspectives[J].J Am Acad Dermatol，2013，68(5)：693．

[5]Roujeau JC．Toxic epidermal necrolysis and Steven-John-son syndrome[J]．Rev Prat，2007，57(11)：1165-1170．

[6]平曉芳，盧桂玲．重癥多形紅斑型藥疹52例和中毒性表皮壞死松解癥31例回顧性分析[J]．中國皮膚性病學雜志，2013，27(2)：148-150．

[7]陳磊，潘萌，鄭捷．別嘌呤醇所致各型藥疹的預后與腎功能的關系[J]．中華皮膚科雜志，2000，33(2)：102-103．

[8]周龍珍，董一民，孫麗萍．連續性腎臟替代治療在重癥患者中的臨床應用[J]．江西醫藥，2012，47(8)：710-712.

[9]Caproni M，Torchia D，Schincaglia E，et al.Expression of cytokines and chemokine receptors in the cutaneous lesions of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome/Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis[J]．Br J Dermatol，2006，155(4)：722-728.

[10]Hirahara K，Kano Y，Mitsuyama Y，et al. Differences in immunological alterations and underlying viral infections in two well-defined severe drug eruptions[J]．Clin Exp Dermatol，2010，35(8)：863-868.

[11]張勇，曾維政，王云俠，等．連續性血液凈化治療重癥急性胰腺炎合并多器官功能障礙綜合征的效果觀察 [J]．臨床肝膽病雜志，2016，32(2)：320-323．

[12]方軍，向陽，楊力，等．聯合血液凈化治療重癥急性胰腺炎的臨床療效探討[J]．當代醫學，2015，21(5)：33-34．

[13]肖洋．腹膜透析在重癥急性胰腺炎治療中的應用分析[J]．中國繼續醫學教育，2016，8(6)：74-75．

[14]溫海洋．連續性血液凈化技術救治重癥藥疹患者臨床研究[J]．黑龍江醫學，2014，38(3)：290-291.

[15]宋波．高容量靜脈靜脈血液濾過在重度顱腦損傷合并多臟器衰竭中的應用[J]．江西醫藥，2009，44(5)：448-450．

[16]駱肖群，翁孟武．79例重癥藥疹病例臨床回顧[J]．臨床皮膚科雜志，2001，30(3)：145-146.