防粘連膜聯(lián)合助膜養(yǎng)宮湯對腎虛血瘀型重度宮腔粘連術(shù)后患者宮腔再粘連、凝血功能及血清TGF-β和TIMP-1的影響

張洪濤,翁冬莉

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院，北京 100038;2. 河北省遷安市中醫(yī)醫(yī)院，河北 遷安 064400)

宮腔粘連是由于多種因素導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基底層損傷，多以周期性下腹痛、月經(jīng)過少或閉經(jīng)、習(xí)慣性流產(chǎn)或不孕為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響育齡期婦女的身心健康[1]。目前，臨床多采用宮腔粘連分離術(shù)治療重度宮腔粘連，同時術(shù)后應(yīng)用西藥或放置宮內(nèi)節(jié)育器等方法以提高手術(shù)治療效果，但仍存在治療周期長、宮腔易反復(fù)粘連和妊娠率低等問題[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，雌孕激素治療聯(lián)合補(bǔ)腎祛瘀法能明顯改善患者臨床癥狀，減輕炎性狀態(tài)，有利于促進(jìn)修復(fù)子宮內(nèi)膜基底膜，進(jìn)而有效預(yù)防術(shù)后宮腔再粘連[3]。本研究觀察了防粘連膜聯(lián)合助膜養(yǎng)宮湯預(yù)防腎虛血瘀型重度宮腔粘連術(shù)后患者宮腔再粘連的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年4月—2016年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院和遷安市中醫(yī)院診治的118例腎虛血瘀型重度宮腔粘連術(shù)后患者，均符合《宮腔鏡學(xué)及圖譜》[4]中宮頸粘連相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有宮腔侵入性操作病史；主要有周期性下腹痛、月經(jīng)過少或閉經(jīng)、習(xí)慣性流產(chǎn)或不孕等臨床表現(xiàn)；宮腔鏡檢查顯示宮腔粘連。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《新編中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中腎虛血瘀型相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，主癥：經(jīng)量少或點(diǎn)滴即凈，月經(jīng)后期或數(shù)月不行，經(jīng)色質(zhì)稀，淡黯，夾血塊；次癥：下腹墜脹，腰膝酸軟，經(jīng)前乳脹，性欲減退，畏寒肢冷，口干不欲飲，孕胎易墮或不孕，失眠健忘；舌脈：舌淡黯，或有瘀斑，舌苔少，脈細(xì)澀或沉細(xì)。患者年齡18～40歲；宮腔粘連程度為重度；接受宮腔鏡下宮腔粘連分離手術(shù)治療；近3個月內(nèi)未服用中藥或激素治療；宮腔操作史、既往孕產(chǎn)史和月經(jīng)量改變情況等術(shù)前病史資料完整；性激素六項(xiàng)和排卵正常；均自愿簽署知情同意書。排除子宮屈度過大、宮頸瘢痕以及無法進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)者；合并子宮內(nèi)膜結(jié)核、子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜癌等子宮和內(nèi)膜其他病變者；精神疾病和嚴(yán)重心腦血管疾病者；下丘腦性、垂體性或卵巢性閉經(jīng)；造血系統(tǒng)和肝腎功能存在嚴(yán)重異常者；生殖系統(tǒng)先天性畸形和缺陷者；過敏體質(zhì)及對本研究藥物過敏者。隨機(jī)將118例腎虛血瘀型重度宮腔粘連術(shù)后患者分為2組：對照組59例，年齡18～40(31.86±5.03)歲；病程3～17(8.52±1.74)個月；宮腔操作次數(shù)1～6(3.11±0.57)次。研究組59例，年齡19～40(32.30±5.21)歲；病程2～18(8.71±1.83)個月；宮腔操作次數(shù)1～6(3.28±0.61)次。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均行宮腔鏡下宮腔粘連分離手術(shù)治療，術(shù)后給予戊酸雌二醇口服，每天6 mg，服用至11 d開始加服地屈孕酮，每天10 mg，兩藥共同服至第21 天時停止用藥，月經(jīng)來潮者在第5 天或未潮者在停藥7 d后開始進(jìn)行下一周期治療。對照組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予防粘連膜治療，即術(shù)后3～7 d內(nèi)進(jìn)行宮腔鏡復(fù)查，將宮腔內(nèi)壞死組織沖洗干凈，同時將氧化再生防粘連膜(Interceed，規(guī)格：7.6 cm×10.2 cm/片)剪成6個小片，緩慢置入宮腔內(nèi)，患者治療3個月經(jīng)周期后需行宮腔鏡檢查。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上給予助膜養(yǎng)宮湯治療，處方：菟絲子15 g、山藥15 g、熟地15 g、枸杞子10 g、山茱萸10 g、當(dāng)歸10 g、炒杜仲10 g、川芎10 g、赤芍10 g、紅花6 g、桃仁10 g。隨證加減：偏腎陽虛者加紫河車10 g、紫石英10 g；偏腎陰虛者加龜板膠10 g、鱉甲10 g；兼有痰濕者加半夏10 g、陳皮10 g；兼有血瘀者加服雞血藤15 g、黃芪15 g；兼有心煩寐差者加蓮子心5 g、合歡皮10 g。每天1劑，常規(guī)水煎取汁200 mL，分2次早晚溫服，經(jīng)期不停藥，持續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.3觀察指標(biāo) ①觀察2組治療后宮腔再粘連、月經(jīng)改善和妊娠情況，其中月經(jīng)改善為月經(jīng)量較治療前增多、或從無月經(jīng)到有月經(jīng)。②應(yīng)用陰道超聲檢查記錄2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度。③參照美國生殖協(xié)會評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，記錄2組治療前后宮腔粘連評分，包括宮腔粘連范圍、粘連類型和月經(jīng)情況三項(xiàng)內(nèi)容，總分1～4分為Ⅰ級(輕度)，5～8分為Ⅱ級(中度)，9～12分為Ⅲ級(重度)。④2組治療前后清晨抽取下空腹外周血，應(yīng)用凝固法檢測活化部分凝血酶原時間(APTT)，應(yīng)用免疫比濁法檢測纖維蛋白原(FIB)水平，應(yīng)用金標(biāo)法檢測D-二聚體(D-D)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)水平(試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作)。

2 結(jié) 果

2.12組宮腔再粘連、月經(jīng)改善和妊娠情況比較治療后，研究組宮腔再粘連率顯著低于對照組(P<0.05),月經(jīng)改善率和妊娠率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療后宮腔再粘連、月經(jīng)改善和妊娠情況比較 例(%)

2.22組子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前，2組子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組子宮內(nèi)膜厚度均高于治療前(P均<0.05)，且研究組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.32組宮腔粘連評分比較 治療前，2組宮腔粘連評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組宮腔粘連評分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后宮腔粘連評分比較分)

2.42組凝血功能指標(biāo)比較 治療前，2組APTT、FIB、D-D水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組APTT均較治療前顯著延長(P均<0.05)，F(xiàn)IB、D-D水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組APTT顯著長于對照組(P<0.05)，F(xiàn)IB、D-D水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.52組血清TGF-β和TIMP-1水平比較 治療前，2組TGF-β和TIMP-1水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組TGF-β和TIMP-1水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

3 討 論

宮腔手術(shù)操作是造成宮腔粘連的常見因素，能破壞損傷子宮內(nèi)膜基底層，致使其不能增生與修復(fù)，并暴露肌層，引發(fā)宮腔粘連[7]。重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜受損最為嚴(yán)重，為促進(jìn)宮腔基本形態(tài)盡快恢復(fù)，臨床多行宮腔粘連分離術(shù)，但術(shù)后宮腔再粘連率仍居高不下。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜的修復(fù)與機(jī)體微循環(huán)障礙、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)集聚和激素狀態(tài)密切相關(guān)[8]，TIMP是ECM代謝的主要調(diào)控因子，多存在于體液及組織中，其中以TIMP-1活性最強(qiáng)，可通過與所有MMPs結(jié)合而對ECM起到降解作用。TGF-β是細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)劑，其過度表達(dá)可導(dǎo)致ECM產(chǎn)生增多，而TIMP-1過度表達(dá)則可減少ECM降解，引起ECM合成與降解失衡，其可在子宮內(nèi)膜創(chuàng)面進(jìn)行性聚集，從而抑制正常子宮內(nèi)膜生長，加重宮腔粘連[9]。

Interceed膜是由氧化再生纖維素所制成的防粘連產(chǎn)品，其具有良好的可降解性、生物相容性，質(zhì)地柔軟且無毒性，可依據(jù)患者需要修剪成不同形態(tài)和大小，能緊密貼合子宮內(nèi)膜創(chuàng)面，并產(chǎn)生膠狀保護(hù)膜，從而防止宮腔前后壁手術(shù)創(chuàng)面的再次接觸粘連[10]；其能通過激活纖溶活性而導(dǎo)致蛋白酶釋放，降解纖維粘連蛋白；還可改善炎癥反應(yīng)狀態(tài)，使子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量增加，進(jìn)而降低子宮內(nèi)膜纖維化程度[11]。但有些患者應(yīng)用后仍會發(fā)生宮腔粘連，故如何更有效地預(yù)防宮腔粘連再發(fā)生成為一直探討的問題。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為重癥宮腔粘連屬于“閉經(jīng)”“不孕” “月經(jīng)過少”等范疇，認(rèn)為腎虛、血瘀與本病發(fā)生密切相關(guān)[12]。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，人流等諸多刮宮手術(shù)均是使用金器直接作用于胞宮，易損傷胞宮和沖任二脈，造成脈絡(luò)不通，血行失常，瘀血內(nèi)阻，新血不生，出現(xiàn)月經(jīng)過少，甚至閉經(jīng)，同時胞脈與胞宮受損，會耗傷腎陰腎精，導(dǎo)致腎精衰少，沖任虛損，久則虧虛，生化乏源，引發(fā)諸癥[13]。故腎虛血瘀為本病主要病機(jī)，病性本虛標(biāo)實(shí)，在治療中應(yīng)以補(bǔ)腎填精益髓為主，輔以活血化瘀通絡(luò)[14]。本研究所用助膜養(yǎng)宮湯處方中菟絲子補(bǔ)益肝腎、固精縮尿；山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃、補(bǔ)腎澀精；熟地填精益髓、補(bǔ)血養(yǎng)陰；枸杞子滋補(bǔ)肝腎、益精明目；山茱萸補(bǔ)益肝腎、收澀固脫；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛；炒杜仲補(bǔ)益肝腎、固經(jīng)安胎、調(diào)理沖任；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；紅花活血化瘀通經(jīng)；桃仁活血化瘀；諸藥合用，共奏滋腎填精、活血化瘀之功效，以促使機(jī)體精血充沛、氣血旺盛，進(jìn)而有助于子宮內(nèi)膜的生長與修復(fù)[15]。現(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀類中藥能抑制機(jī)體血小板聚集，降低血液黏度，有較好的抗血栓作用，從而改善盆腔內(nèi)組織缺血狀態(tài)，并增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，可以通過清除纖維蛋白而修復(fù)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，有助于加快局部瘀血吸收[16]；補(bǔ)腎類中藥可起到類雌激素樣作用，能對腎-天癸-沖任-胞宮軸進(jìn)行調(diào)整，同時改善機(jī)體盆腔內(nèi)環(huán)境，有利于子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體的修復(fù)和增殖[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組宮腔再粘連率顯著低于對照組，月經(jīng)改善率和妊娠率均顯著高于對照組；子宮內(nèi)膜厚度和APTT顯著高于對照組,宮腔粘連評分和FIB、D-D、TGF-β和TIMP-1水平顯著低于對照組。提示防粘連膜聯(lián)合助膜養(yǎng)宮湯治療腎虛血瘀型重度宮腔粘連術(shù)后患者，能明顯降低宮腔再粘連率，提高月經(jīng)改善率和妊娠率，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善凝血功能指標(biāo)，可能與明顯降低TGF-β和TIMP-1水平有關(guān)。

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