自擬補腎安胎方穴位貼敷聯合西藥治療腎虛型早期先兆流產療效及對血清性激素和炎性細胞因子的影響

董 亨,林夏靜

(1. 天津市第一醫院,天津 300234;2. 廣東省中醫院,廣東 廣州 510000)

早期先兆流產是指妊娠12周前發生的不同程度的陰道出血，且相繼出現的陣發性腰背痛或下腹痛，但無妊娠物排出的一種疾病[1]。由于近些年女性生活以及工作壓力的增加，先兆流產發生率呈現逐年增加的趨勢，目前已占全部妊娠的12%～25%，一旦發生此類流產，不僅對孕婦子代的正常發育產生負面影響，還會對孕婦家庭、精神狀態產生嚴重影響[2]。近年在西醫治療基礎上采用中藥治療先兆流產取得了較好療效[3]。本研究觀察了自擬補腎安胎方穴位貼敷聯合西藥治療腎虛型早期先兆流產的療效及對血清性激素及Th1/Th2炎性細胞因子的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2016年12月天津市第一醫院收治的88例腎虛型早期先兆流產孕婦為研究對象，年齡23～38歲，納入時妊娠5～8周。診斷符合《婦產科學》[4]中關于先兆流產的診斷標準：孕婦出現不同程度的陰道出血，伴有陣發性下腹痛或腰背痛；婦科檢查顯示胎膜未破，宮頸口未開，且子宮大小與孕婦停經周數相符合；妊娠試驗(+)；B超顯示宮內妊娠，可見胎心搏動。中醫辨證符合《中醫婦科學》[5]中的腎虛型：癥見妊娠期間陰道流血，色淡黯，腰酸脹痛、小腹疼痛或墜脹、兩膝酸軟，夜尿頻多、神疲肢倦、頭暈耳鳴；舌質淡，脈沉滑尺弱，苔白。患者均簽署知情同意書且自愿參加本次研究。排除嚴重的心、肝、腎臟器功能不全者，生殖系統解剖異常者，生殖道感染(支原體、衣原體、艾滋病)者，內分泌異常者，高血壓、糖尿病、腫瘤疾病(子宮肌瘤、卵巢腫瘤、垂體微腺瘤)、保胎失敗者，精神疾病者，依從性差不能耐受者。將88例納入研究的患者隨機分為2組：觀察組44例，年齡23～38(27.3±3.2)歲；孕周5～8(6.5±1.0)周；經產婦11例，初產婦33例；有自然流產史8例，有藥物或人工流產史者11例。對照組44例，年齡24～36(27.0±3.1)歲；孕周5～8(6.7±1.2)周；經產婦12例，初產婦32例；有自然流產史9例，有藥物或人工流產史13例。2組基線資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予黃體酮(上海通用藥業股份有限公司，國藥準字H31021401) 20 mg/次和人絨毛膜促性腺激素2 000 IU/次肌注，均1次/d，療程2周。觀察組在對照組治療基礎上給予自擬補腎安胎方穴位貼敷治療，方劑組成：菟絲子30 g、桑寄生20 g、黃芩15 g、川續斷10 g、白術12 g、阿膠12 g、杜仲12 g、益母草12 g。將以上中藥按照比例混合研成粉劑，以蜂蜜調濕后用微波爐加熱30 s，使之充分融化成藥糊狀備用。穴位貼敷方法：患者取臥位或者坐位，囑其暴露臍部(神闕穴)，利用75%的酒精清潔穴位表面皮膚后，取桂圓核大小的藥糊貼敷在該穴位(略高出皮膚水平)，貼敷后應用一次性無菌敷貼(6 cm×7 cm)固定，1次/d，每次保留4～6 h，療程2周。

1.3觀察指標

1.3.1中醫癥狀評分 依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]對2組患者治療前后主癥(陰道流血色淡黯、腰酸脹痛、小腹疼痛或墜脹、兩膝酸軟)、次癥(夜尿頻多、神疲肢倦、頭暈耳鳴)進行量化評分，主癥按照按照無、輕、中、重的不同嚴重程度分為0，2，4，6分，次癥按照無、輕、中、重的不同嚴重程度分為0，1，2，3分。

1.3.2治療療效 依據文獻[7]中的相關標準評定療效。治愈：治療后陰道出血、腰酸脹痛及下腹部墜痛消失，B超檢查顯示胚胎發育與孕周相符合，療效指數>90%；顯效：治療后陰道出血、腰酸脹痛及下腹部墜痛顯著緩解，B超檢查顯示胚胎發育與孕周相符合，療效指數>60%～89%；有效：治療后陰道出血、腰酸脹痛及下腹部墜痛有所緩解，B超檢查顯示胚胎發育與孕周基本相符，療效指數>30%～59%；無效：治療后臨床癥狀無緩解或加重，B超檢查顯示胚胎發育小于孕周，或者胚胎發育不良或停止，甚至流產，療效指數<29%。治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)/治療總人數×100%。

1.3.3子宮螺旋動脈的血流動力學 治療前后分別采用美國GE公司生產的型號 LOGIQ 7多普勒超聲檢測儀檢測子宮螺旋動脈收縮期峰值血流(PSV)、舒張期末流速(EDV)和阻力指數(RI)，經陰道探頭頻率7.0 MHz。

1.3.4血清性激素水平 檢測2組治療前后血絨毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮、雌二醇(E2)、孕激素(P)水平。

1.3.5Th1/Th2炎性細胞因子水平 采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測2組治療前后Th1 (IL-2、INF-γ)和Th2(IL-4、IL-10) 炎性細胞因子水平，嚴格按照ELISA 試劑盒說明書專人操作。

2 結 果

2.12組治療前后中醫癥狀積分比較 治療后2組中醫主癥、次癥積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后子宮螺旋動脈的血流動力學指標比較 治療后2組子宮螺旋動脈的血流動力學指標子宮螺旋動脈PSV、EDV和RI均有顯著改善(P均<0.05)，且觀察組上述指標的改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后血清性激素水平比較 治療后2組β-HCG、孕酮、E2、P水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后Th1/Th2相關細胞因子水平比較 治療后2組IL-2、INF-γ水平均顯著降低(P

表1 2組治療前后中醫癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后子宮螺旋動脈血流動力學指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后血清性激素水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

均<0.05)，而IL-4、IL-10水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.52組臨床療效比較 觀察組治療有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 2組治療前后Th1/Th2相關細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

先兆流產孕婦早期除了表現為陰道流血、陣發性腰背痛或下腹痛等癥狀外，還可表現出子宮螺旋動脈的血流動力學、血清性激素以及Th1/Th2炎性細胞因子失衡等異常表現。子宮螺旋動脈的血流動力學在評價先兆流產的孕婦病情及妊娠結局中具有重要意義。子宮螺旋動脈起源于孕婦子宮壁肌層內的宮肌動脈，亦是子宮動脈終末支，其主要功能是營養子宮內膜，維持子宮的灌注以及人類胚胎的正常發育。隨著孕周的增加以及胎盤局部滋養細胞的不斷發育，子宮螺旋動脈呈現擴張，血流速度增加，阻力指數減低，表現為“高流低阻”現象。但相關研究顯示，先兆流產的孕婦則表現為“低流高阻”的異常現象，導致血流速度減低，阻力指數增高，對胎血流供應造成不利影響[8-9]。HCG、孕酮、E2、P水平是妊娠過程中必備的重要活性物質，亦被認為是評價妊娠早期胎盤功能以及胎兒發育的重要觀察指標，HCG、孕酮能夠促進子宮內膜增長，抑制子宮收縮，并提高妊娠率；E2則反映了卵巢黃體功能以及優勢卵泡質量，先兆流產者HCG、孕酮、E2、P水平顯著低于正常的孕婦[9-10]。相關炎性細胞因子表達失衡亦是先兆流產的重要因素，其中以Th1/Th2炎性細胞因子失衡最為重要，正常妊娠孕婦機體中Th1/Th2型細胞因子處于動態平衡狀態，當Th1型細胞因子占優勢，而Th2型細胞因子處于劣勢后，導致Th2向Th2偏離時，可引起流產[11-12]。IL-2、INF-γ是常見的Th1型細胞因子，是細胞因子網絡的中心環節，與免疫炎性反應及組織損傷密切相關，對胚胎有免疫損傷效應。IL-4、IL-10則是Th2型細胞因子的典型代表，是機體重要的免疫炎性反應的抑制因子，能夠抑制母胎免疫炎性反應，促進胚胎發育及妊娠婦女能量代謝，提高HCG及孕激素的合成，對維持妊娠起到了重要作用。因此，促進Th1/Th2細胞因子之間平衡或許可以作為治療該病的靶點[12]。

中醫學認為先兆流產屬于“胎動不安” “胎漏”的范疇，并認為該病的主要病機為沖任損傷、胎元不固，中醫辨證多屬于腎虛型。腎藏精，主生殖，系胞胎， 為先天之本，腎氣不足或虧虛則引起子宮固藏乏力，子宮失于溫煦，最終導致胚胎發育不良，甚至流產，治宜補腎安胎。本研究采用自擬補腎安胎方穴位貼敷治療，取得了不錯的療效。中醫學中認為神闕穴為沖脈循行之地，該穴位介于下焦、中焦之間，位居腎間動氣之處，因此與腎、脾、胃的關系極為密切。該穴位內連五臟六腑以及十二經脈，采用穴位貼敷治療，能夠發揮中醫辨證論治的優勢，藥物能夠通過臍部的直接吸收，達到疏通經絡、通經貫絡以及調達臟腑的全身功效，從而起到治療疾病的目的[13]。本研究中采用的補腎安胎方中菟絲子具有溫而不燥、益精血、補肝腎、固下元之功；川續斷則能夠發揮固腎系胎之效；阿膠養血；黃芩與白術相互配合具有涼血止血、清熱安胎之效；杜仲能夠固沖任，補肝腎以安胎；桑寄生補腎健脾、填精安胎；益母草清熱涼血，以達“生新血，破宿血，安生胎”等功效。全方諸藥具有滋陰清熱、補氣養血、補脾益腎、止血安胎等功效。現代藥理研究顯示，菟絲子能夠促進卵巢LH、HCG受體數量增加，并增強此類受體結合力，且對下丘腦-垂體-性腺軸具有興奮作用[14]。川續斷含有大量維生素E，能夠促進胚胎的生長發育；阿膠則促進血紅蛋白和紅細胞生成，促進鈣吸收，有助于胎兒生長發育。益母草則能夠增加組織血供、抑制炎性反應，改善子宮組織、底蛻膜、胎盤絨毛組織的微循環[15]。黃芩則能夠抗炎抗氧化，調節免疫功能，促進Th1/Th2和Th17/Treg細胞平衡的功效[16]。

本研究結果顯示，2組治療后中醫癥候主癥、次癥積分均顯著降低，且觀察組上述積分均低于對照組；2組治療后子宮螺旋動脈血流動力學指標均顯著改善，血HCG、孕酮、E2、P水平和IL-4、IL-10水平均顯著升高，血清IL-2、INF-γ水平顯著降低，且觀察組上述指標改善情況明顯優于對照組；觀察組治療有效率明顯高于對照組。提示在西藥常規治療基礎上，采用自擬補腎安胎方穴位貼敷治療腎虛型早期先兆流產能夠顯著改善患者臨床癥狀，提高治療療效，改善子宮螺旋動脈的血流動力學，并顯著調節血清性激素以及Th1/Th2炎性細胞因子水平，有臨床推廣價值。

[參考文獻]

[1] 張肇桂,楊淑華,鄭萍萍,等. 孕康顆粒聯合地屈孕酮治療早期先兆流產的臨床觀察[J]. 中國藥房,2016,27(23):3229-3230

[2] 劉曉靜. β-hCG和孕酮在早孕、早期輸卵管妊娠和早期先兆流產診斷中的臨床意義[J]. 中國婦幼保健,2015,30(8):1219-1221

[3] 梁亞春,王虎. 中西醫治療早期先兆流產療效觀察[J]. 內蒙古中醫藥,2013,32(2):14

[4] 樂杰． 婦產科學[M]. 北京：人民衛生出版社：2004：442-444

[5] 羅頌平，談勇. 中醫婦科學[M]. 2版. 北京: 人民衛生出版社，2012:146

[6] 國家中醫藥管理局． 中藥新藥臨床研究指導原則[S]. 北京:中國醫藥科技出版社，2002:219

[7] 米桂蘭,舒志明. 孕康糖漿治療早期先兆流產150例臨床分析[J]. 安徽醫藥,2013,17(4):677-678

[8] 雷琳,白姣,郝霽萍,等. 早期先兆流產子宮螺旋動脈血流動力學對妊娠結局的預測價值[J]. 湖北醫藥學院學報,2011,30(5):483-486

[9] 張春鳳,陳海瓊,吳堂珍. 子宮螺旋動脈血流參數聯合血清孕酮、β-HCG檢測在先兆流產預測中的價值[J]. 臨床醫學工程,2015,22(7):817-818

[10] 孫瀅瀅,劉志新,蘇亞楠,等. 孕早期血清雌二醇、孕酮及絨毛膜促性腺激素與先兆流產的相關性研究[J]. 中國婦幼保健,2015,30(10):1567-1568

[11] 方志紅,劉華. T淋巴細胞亞群、NK細胞及Thl/Th2細胞因子與先兆流產發病的關系[J]. 江蘇醫藥,2014,40(9):1070-1072

[12] 杜玉潔,張大偉. Th1/Th2型細胞因子對先兆流產的影響[J]. 世界最新醫學信息文摘,2016,16(77):4-5

[13] 段愛平. 神闕穴的臨床應用簡述[J]. 中外醫學研究,2009,7(10):26-27

[14] 羅克燕,楊丹莉,徐敏. 菟絲子總黃酮對排卵障礙大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸性激素水平的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志,2013,19(13):258-260

[15] 梁大華. 益母草的藥理學研究進展[J]. 中外醫學研究,2015,13(3):160-162

[16] 鄒穎. 黃芩湯對TNBS誘導的結腸炎大鼠Th1/Th2和Th17/Treg細胞平衡的影響[D]. 廣州：南方醫科大學,2012