抗苗勒管激素與基礎性激素相關性及其在孕前育齡女性中的應用價值

劉康生，王 培，陳亞軍

0 引 言

具有生殖功能和內分泌功能生殖器官之一的卵巢，其功能的正常發揮對女性生殖以及整體健康均意義重大[1]。隨著近年來二胎政策的逐漸放開,生活方式多樣化的改變和工作壓力的增加,目前的孕前育齡的婦女的不孕率隨之也增加。女性隨著年齡的不斷增長，卵巢卵泡池的儲備逐漸降低，卵母細胞的數目逐漸減少[2]。由于抗苗勒管激素(serumanti-müllerian hormone，AMH)水平在自然周期各階段相對穩定, 因此其檢測不受月經周期的影響，相應預測價值優越于傳統指標促卵泡素(FSH) 和抑制素-b(INHB)[3-5]。AMH主要通過與其Ⅱ型受體(AMHR-Ⅱ)結合而發揮作用，女性AMH由卵巢早期生長的卵泡的顆粒細胞分泌。AMH預測卵巢低反應界值(POR)的敏感度為40%～97%，特異度為78%～92%[6]，但由于經濟成本較高,AMH目前還沒有作為常規的臨床檢測項目。而通過血清標志物的及時篩查有利于指導孕前保健育齡人群及時安排孕育計劃，避免貽誤最佳妊娠時間具有重大意義。本文通過對852例正常孕前育齡婦女保健門診資料進行統計分析，探討在孕前保健中檢測AMH的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2015年5月至2016年11月于南京市婦幼保健醫院婦女保健門診進行正常孕前育齡檢查的婦女852例，年齡24～42歲，平均(31.5±5.5)歲。排除已經確診的婦科(如多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、卵巢早衰、異常子宮出血等)、甲狀腺功能減退等內分泌疾病、既往有子宮附件手術史。近3個月有口服避孕藥及性激素藥物史。

1.2研究方法采用臨床觀察性研究，將852例育齡婦女根據年齡分為24～30歲組、31～35歲組、36～41歲組3組;對所有研究對象均詢問月經生育史、既往史及用藥史，于月經周期第 2到3天空腹抽取靜脈血5 mL。室溫靜置30 min，4000 r/min離心，分離血清，低溫保存待檢。應用儀器(COBASE-601)檢測AMH水平,應用電化學發光法對納入對象的血清促黃體生成素(LH)、FSH、血清雌二醇(E2)等性激素項目進行檢測。檢測前做好質量控制措施。

1.3卵巢儲備功能評估血清AMH<1.1 ng/mL可認為卵巢儲備功能降低(decreased ovarian reserve，DOR)[7]。

2 結 果

2.1AMH水平組間比較及與其他性激素水平比較隨著年齡增加，AMH水平明顯降低，且血清AMH與年齡呈負相關(r=-0.425，P<0.05)。血清AMH與其他性激素(LH、FSH、E2)間均無相關關系(P>0.05)。見表1。

組別nAMH(ng/mL)LH(mIU/mL)FSH(mIU/mL)E2(pg/mL)24～30歲組3935．70±3．915．51±3．136．03±4．0155．7±13．331～35歲組2973．73±2．15?5．67±3．475．72±3．9345．7±11．236～41歲組1622．16±1．63?#4．70±2．265．47±3．0942．8±10 5與24～30歲組比較，?P<0 05；與31～35歲組比較，#P<0 05

2.2不同年齡組卵巢儲備功能比較所有受檢者中，AMH<1.1 ng/mL者108 例(12.7%)，36～41歲組AMH<1.1 ng/mL的比例[50例(30.9%)]顯著高于20～30歲組[30例(7.6%)]和31～35歲組[28例(9.3%)]，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3不孕癥檢出情況所有受檢者中，檢出不孕癥103例(12.9%)，其他孕前檢查者749例。不孕癥患者中AMH<1.1 ng/mL的發生率[41例(39.8%)]，明顯高于其他孕前檢查者AMH<1.1 ng/mL的發生率[72例(9.6%)]，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

3.1AMH的生物學特性卵泡生長、發育并形成可受精卵母細胞的能力(即卵巢內存留卵子的質量和數量，即卵巢功能)，是女性生育能力的有力標志。卵巢儲備功能也是評估卵巢反應性最重要的內容[8]。環境因素影響雌性卵巢功能近期文獻已有報道[9]，避免高齡妊娠(特別是二胎政策放開后高齡產婦相對增多)，最重要的因素是高齡婦女DOR，卵母細胞質量下降，導致生育力下降[10]。AMH為肽類生長因子，是二硫鍵連接的同源二聚體糖蛋白，相對分子質量為140 000，屬于轉化生長因子(TGF)-β生長和分化因子家族，在性腺器官發育過程中具有非常重要的作用。女性AMH由竇前卵泡和竇卵泡的顆粒細胞分泌，由Profess Alfred Jost于1947年首先發現?；蚨ㄎ挥诘?9號染色體短臂(19p13.3)，含有5個外顯子，編碼560個氨基酸的蛋白前體[11-12]。而在女性，最初表達36周胎兒的卵巢中，胎兒卵巢顆粒細胞才開始分泌AMH。在男性，最初表達在8周胎兒睪丸支持細胞中，抑制苗勒管的發育。在組成激酶活性的AMHR Ⅱ磷酸化的前提下，AMH先結合AMHR Ⅰ，然后募集AMHR Ⅱ,進而被磷酸化的AMHRI依次使一系列被稱為Smads的細胞內底物信號蛋白磷酸化。在細胞核內,Smad蛋白形成復合物與特異DNA序列結合，調控基因的表達，產生生物學效應[13-14]。

3.2AMH作為門診隨機篩查手段更具有時間選擇優勢AMH一般隨著年齡的增長而降低(在約 25歲成人期達到高峰)，絕經前5年大約便檢測不出[15]。作為門診隨機篩查手段更具有時間選擇優勢的AMH,因早期、更準確地預測婦女卵巢儲備的變化，目前AMH被認為是較為理想的卵巢儲備預測指標。以往文獻把基本性激素(FSH、LH等)和竇狀卵泡計數單純性地作為臨床上的卵巢儲備常用指標，并沒有考慮其對臨床評估卵巢儲備功能的局限性，如盆腔環境對計數的影響，較小的初級卵母細胞在超聲圖像中顯示不清楚，非AMH激素檢測受卵泡周期的影響等[16]。

3.3AMH隨年齡增加呈明顯下降一定程度提示高齡備孕婦女門診常規檢測AMH水平的意義本研究顯示，南京地區24～42歲育齡女性AMH平均水平略高于上海地區育齡期女性平均水平[17]。以24歲以上的孕前女性作為研究對象，發現24～30歲組、31～35歲組、36～41歲組的AMH水平個體差異較大，隨年齡增加呈明顯下降趨勢，3組比較差異有統計學意義，與相關研究結果相似[18-19]，并且發現24～30歲組AMH水平(5.70±3.91) ng/mL明顯高于Tremellen等[20]報道的2.35～3.57 ng/mL，是否存在種族[21]、選擇人群及檢驗方法的差異有待進一步探討。AMH<1.1 ng/mL作為DOR的評價指標之一[7]，受試的852例婦女中可能存在DOR的概率為12.9%，3組中36～41歲組發生率(30.9%)明顯高于其他2組，差異有統計學意義。本研究所有受檢者中不孕癥診斷率12.9%，不孕癥患者中AMH<1.1 g/mL的比例明顯高于其他受檢者，差異有統計學意義。另外，由于經濟成本較高，AMH目前還沒有作為常規的臨床檢測項目，根據Kim等[22]研究成果，進一步將AMH<0.76 ng/mL作為DOR的臨界值，結合本研究 36～41歲高年齡段的臨床結果，建議對于高齡備孕婦女門診常規檢測AMH水平，如果AMH在0.76 ng/mL以上，可以監測其排卵情況并指導其自然受孕。而對于相反結果的排卵現狀尚好育齡婦女，建議其試著自然受孕幾個月，若相反結果，為了避免隨著時間的延長卵巢儲備功能降低進而降低人工助孕率,建議其進行人工助孕。E2隨著AMH水平的升高而增加，但差異無統計學意義，這與大多數研究一致[23-24]。血清AMH與FSH、LH之間也無相關關系，與其他國外學者研究結果相一致[25-26]。

由于收集標本相對困難所以本研究標本數量較少，且只是臨床觀察性研究，為了進一步為臨床應用提供一定的參考,確立孕前卵巢儲備功能篩查的適宜方案，后期會進一步長期加大標本量的跟蹤觀察，還需要進行大樣本的前瞻性研究。

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