葛根素聯(lián)合神經節(jié)苷脂鈉對突發(fā)性耳聾患者血液流變學及血管內皮功能的影響

王政林，蔡克萬，劉文婷，李 哲，鄭家坤

（淮南東方醫(yī)院集團總院耳鼻咽喉科，安徽 淮南 232001）

突發(fā)感音神經性耳聾簡稱突發(fā)性耳聾，是指突然發(fā)作、不明原因的中重度神經性耳聾，可在數(shù)分鐘、數(shù)小時或1 d內聽力突然下降[1]。突發(fā)性耳聾存在一定的自愈率，但中度的聽力損失往往不能自行恢復，反而會加重病情，極大地降低患者的生活質量[2]。突發(fā)性耳聾的發(fā)病機制尚不明確，我國臨床主張內耳微循環(huán)障礙機制學說，認為小腦前下動脈的迷路動脈在沒有血液循環(huán)、血管痙攣的情況下，會引起暫時性或永久性的血管栓塞，引起血管內皮因子的表達異常和血液流變的改變，導致聽力損傷[3]。中國《突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015版）》[4]建議采用溶栓治療，如燈盞花素、銀杏提取物、神經節(jié)苷脂鈉等，但美國的治療指南[5]主要推薦使用糖皮質激素治療。因此，確定較為合適的給藥方案治療突發(fā)性耳聾十分重要。神經節(jié)苷脂鈉是一種促進神經元生長和耳內受損神經恢復的藥物，具有加快毛細胞恢復的作用[6]。葛根素注射液是臨床常用于改善血管內皮功能、降低血小板聚集、擴張毛細血管和改善微循環(huán)的藥物[7]。本研究中將神經節(jié)苷脂和葛根素聯(lián)合治療突發(fā)性耳聾，擬探討其療效及對患者血液流變學及血管內皮功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合我國《突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015版）》[4]的診斷標準；首次治療，治療前未進行藥物治療；本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者均事先知曉研究內容，并簽署知情同意書。

排除標準：中樞神經病變和耳毒性所致耳聾；伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能不全；伴有精神異常和凝血功能異常；對研究藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2015年3月至2017年5月收治的突發(fā)性耳聾患者77例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（38例）與研究組（39例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1．2 方法

對照組患者予神經節(jié)苷脂鈉、補充神經營養(yǎng)和維生素的常規(guī)治療，予單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉注射液（北京賽升藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093980，規(guī)格為每支 2 mL ∶20 mg）40 mg，加入 100 mL 0．9% 氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次／日。研究組患者在對照組治療基礎上加用葛根素注射液（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字 H20056319，規(guī)格為每支 10 mL∶0．4 g）400 mg，加入250 mL 0．9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次／日。兩組患者均治療10 d。

1．3 觀察指標與療效判定標準

臨床療效和聽力閾值：治療前后，兩組患者進行骨導（包括 250，500，1 000，2 000，3 000，4 000 Hz）的純音測聽（AC40聽力計，丹麥 Interacoustics）檢測，并根據(jù)純音檢測結果評價療效[8]。治愈為治療后患者在250～4 000 Hz各頻率的聽閾值均恢復至正常水平，耳鳴、耳脹、惡心、嘔吐等相關癥狀消失；顯效為治療后患者在250～4 000 Hz各頻率的平均聽力提高程度≥30 dB，且耳鳴、耳脹、惡心、嘔吐等相關癥狀較治療前明顯好轉；有效為治療后患者在250～4 000 Hz各頻率的平均聽力提高程度在15～30 dB范圍內，且耳鳴、耳脹、惡心、嘔吐等相關癥狀較治療前有所好轉；無效為治療后患者在250～4 000 Hz各頻率的平均聽力提高程度低于15 dB，且耳鳴、耳脹、惡心、嘔吐等相關癥狀較治療前無好轉。以前三者合計為總有效。

血液流變學指標：治療前后抽取患者的晨起空腹靜脈血5 mL，使用LBY-N6COMPACT型血液流變儀(北京普利生儀器有限公司）對血漿黏度（PV）、紅細胞聚集指數(shù)（EAI）、全血高切黏度（HS）進行檢測，使用 C2000-A 型全自動凝血功能儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測纖維蛋白原（FIB）含量。

血管內皮因子：采用放射免疫法檢測兩組治療前后血清內皮素（ET）、降鈣素基因相關肽（CGRP）含量，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測可溶性血管細胞間黏附分子 -1（sVCAM-1）含量。

用藥安全性評價：記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的腹脹、惡心、腰痛、尿色加深、過敏等不良反應情況。

1．4 統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 21．0統(tǒng)計軟件處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，行獨立樣本 t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。兩組患者治療期間均無明顯不良反應發(fā)生。

表2 兩組患者血液流變學指標比較(±s)

表2 兩組患者血液流變學指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，* P＜0．05。

組別 PV(ng／L) HS（mmol／L） FIB（g／L） EAI(ng／mL)對照組研究組t值P值治療后7．42 ± 0．71 4．69 ± 0．83 4．815 0．000治療前1．95 ± 0．44 1．97 ± 0．38 0．873 0．174治療后1．33 ± 0．12 1．03 ± 0．06 4．012 0．000**治療前6．89 ± 0．89 6．92 ± 0．76 0．447 0．593治療后4．84 ± 0．34 2．37 ± 0．22 3．914 0．000**治療前6．82 ± 0．71 6．79 ± 0．65 0．117 0．785治療后4．57 ± 0．42 2．46 ± 0．26 4．257 0．000**治療前10．94 ± 1．38 10．87 ± 1．87 0．572 0．241**

表3 兩組患者血管內皮因子水平比較(±s)

表3 兩組患者血管內皮因子水平比較(±s)

注：與本組治療前相比，* P＜0．05。表5同。

組別 ET（ng／L） CGRP(ng／mL) sVCAM-1(ng／mL)對照組研究組t值P值治療后267．88 ± 12．46 208．39 ± 14．97 17．290 0．000治療前150．34 ± 13．35 149．79 ± 14．40 0．938 0．132治療后135．54 ± 9．58 114．34 ± 12．58 11．531 0．000**治療前233．59 ± 16．73 328．45 ± 16．43 0．357 0．349治療后369．43 ± 32．14 432．35 ± 23．67 10．384 0．000**治療前327．20 ± 15．78 234．02 ± 17．85 1．027 0．095**

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表5 兩組患者聽力閾值比較(±s)

表5 兩組患者聽力閾值比較(±s)

閾值250 Hz 500 Hz 1 000 Hz 2 000 Hz 3 000 Hz 4 000 Hz時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組54．22 ± 5．25 42．35 ± 3．14 53．11 ± 2．64 39．21 ± 2．53 52．54 ± 5．78 35．64 ± 2．40 55．74 ± 6．70 42．29 ± 2．76 55．12 ± 3．98 44．23 ± 4．56 55．79 ± 4．83 46．32 ± 3．46* * * * * *研究組55．04 ± 5．72 33．11 ± 2．74 54．27 ± 3．03 30．23 ± 1．53 52．67 ± 5．44 27．46 ± 3．02 56．23 ± 6．83 34．48 ± 2．74 54．98 ± 4．10 36．56 ± 4．25 56．60 ± 4．37 38．90 ± 3．59* * * * * *t值0．452 11．291 0．381 10．283 0．691 4．401 1．020 3．917 0．974 4．398 0．382 4．193 P值0．263 0．000 0．490 0．000 0．118 0．000 0．089 0．000 0．097 0．000 0．501 0．000

3 討論

國際上對突發(fā)性耳聾的臨床治療沒有統(tǒng)一的給藥方案[9]，我國和德國主要以改善血液流變學的藥物作為首選藥，美國的治療指南中將激素作為首選藥[10-11]。激素治療突發(fā)性耳聾主要是通過抗炎、消除耳蝸水腫和免疫抑制作用，但激素的使用需要注意控制用藥量和使用時間，用藥一旦過量會引起患者骨質酥松、血糖升高等不良反應，使用時間過長還會破壞患者機體的免疫環(huán)境。我國臨床研究認為，降低纖維蛋白原、改善血液流變學、改善微循環(huán)對治療突發(fā)性耳聾有效。神經節(jié)苷脂鈉是細胞膜的重要組成物質，可促進神經細胞的產生和分化過程，促進毛細胞的修復[12]。葛根素是從豆科植物野葛以及甘葛藤的干燥根中提取的有效成分，其藥理作用主要是舒張冠狀動脈和腦血管平滑肌、降低血管阻力、改善微循環(huán)功能和抗血小板聚集，常用于改善血管內皮功能[13]。

本研究結果顯示，單用神經節(jié)苷脂鈉對突發(fā)性耳聾有治療作用，但神經節(jié)苷脂鈉聯(lián)合葛根素的療效更好，在相同的治療時間內，可顯著改善患者的聽力閾值情況，改善聽力水平，這可能與葛根素作用于耳部的微循環(huán)有關。

血液屬于非牛頓液體，內含大量的血細胞，黏度不固定，且會隨著剪切速率的改變而發(fā)生變化，當流場剪切率降低、血液接近于不流動時，會出現(xiàn)紅細胞的聚集體，造成血液摩擦阻力增大，影響血液流變學，因此PV，HS，F(xiàn)IB，EAI值是反映血液流變學基本特征的參數(shù)[14]。ET是廣泛存在與血管內皮和組織中的重要因子，具有收縮血管的作用，血中的高含量表達會導致耳迷路動脈強烈收縮而引起內耳的循環(huán)障礙，從而引起內耳毛細胞壞死，影響聽力[15]。研究發(fā)現(xiàn)，sVCAM-1是與機體炎性反應存在相關性的血管內皮因子，其含量的增加也會抑制內耳微循環(huán)[16]。CGRP是機體內的擴血管物質，其主要起到拮抗ET的作用，參與耳蝸神經刺激誘導內皮相關性血管的擴張，在雙耳感受刺激強度和辨別聲源位置中起到表達作用[17]。由表2和表3可知，兩組患者的血液流變學和血管內皮因子水平均得到改善，且研究組較對照組改善更明顯。葛根素主要通過促使一氧化氮增加，從而激活尿感酸環(huán)化酶，使得平滑肌細胞內的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，起到調節(jié)內皮細胞的功能；葛根素中的主要活性成分異黃酮可通過調節(jié)血栓素A2／前列環(huán)素的比值、降低血漿兒茶酚胺的濃度，從而修復受損的內皮細胞功能[18]。因此，葛根素不僅可以保護和修復血管內皮細胞，還可改善血液流變學和微循環(huán)。兩組患者用藥期間均無不良反應發(fā)生，表明葛根素的藥理作用較溫和，引起的不良反應較少，不會增加患者用藥不良反應的風險。

綜上所述，葛根素聯(lián)合神經節(jié)苷脂鈉可有效治療突發(fā)性耳聾，改善患者的血液流變學相關指標和血管內皮功能，促進聽力恢復，值得進一步研究。

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