乙肝特殊人群治療研究新進展

楊春瓊　張玲

【摘要】 乙肝特殊人群包括兒童、妊娠期婦女、乙型肝炎病毒（HBV）合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、HBV合并原發性肝癌（PLC）患者等，這些患者的抗HBV治療越來越受到重視，本文就乙肝特殊人群的治療作一綜述。

【關鍵詞】 乙肝治療； 特殊人群； 研究新進展； 綜述

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.094 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）09-0186-03

New Progress in the Treatment of Hepatitis B Special Population/YANG Chunqiong，ZHANG Ling.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（9）：186-188

【Abstract】 Hepatitis B special population including children，pregnant women，hepatitis B virus（HBV） with human immunodeficiency virus（HIV） infection，HBV patients with primary hepatocellular carcinoma（PLC），anti HBV therapy in these patients more and more attention，this article makes a summary on the treatment of hepatitis B in special populations.

【Key words】 Hepatitis B treatment； Special population； New research progress； Summary

First-authors address：Graduate School of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530011，China

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。CHB包括乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）陽性的CHB患者及HBeAg陰性的CHB患者。流行病學調查結果顯示，我國原發性肝癌（PLC）患者乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率高達90%，而PLC主要在肝硬化基礎上發生，提示長期HBV持續感染最終可導致肝硬化及PLC。本文所述的乙肝特殊人群包括兒童、妊娠期婦女、HBV合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、HBV合并PLC患者，這些患者由于其自身的特殊性，其抗HBV治療越來越受到關注。

1 兒童乙肝患者

兒童是乙肝感染的易患人群，圍生期感染HBV有90%及嬰幼兒期感染HBV有25%～30%，最終可導致HBV持續感染，6歲以前感染HBV者約25%，成年后可進展至肝硬化及肝細胞癌。感染HBV的年齡與肝臟慢性化程度及疾病的發展密切相關，HBV感染年齡越小，肝臟慢性化程度及疾病的發展越嚴重，因此兒童患者的抗病毒治療可以減緩成年后乙肝肝硬化及肝細胞癌的發生。

CHB可劃分為4個期，免疫耐受期、非活動性CHB期、HBeAg陽性免疫活動期、HBeAg陰性免疫活動期[1]。兒童處于免疫耐受期通常不需要抗病毒治療，免疫活動期及再活動期才需要抗病毒治療。但迅速出現肝功能惡化、失代償期肝硬化、急性肝功能衰竭、接受免疫抑制治療或細胞毒性藥物化療的兒童乙肝患者必須立即予抗病毒治療以阻止乙肝病情進展[2]。

2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》推薦可用于兒童患者抗HBV治療藥物：干擾素α（IFN-α）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）[3]。

兒童慢乙肝抗HBV治療時可選用干擾素（IFN）抗病毒治療，IFN的治療年齡為2～17歲兒童患者，IFN-α用藥劑量為每次3～6 MIU/m2，最大劑量為10 MIU/m2，每周3次；聚乙二醇干擾素α-2b（PEG-IFNα-2b）用藥劑量為60 μg/m2，每周1次；聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）用藥劑量為104μg/m2，每周1次。IFN用藥療程至少1年才可以獲得更滿意的療效。IFN常見不良反應有發熱、頭痛、寒戰、乏力、食欲減退、肌肉疼痛、關節痛等癥狀，不良反應通常在注射48 h后消失，少數可出現中樞神經系統、心血管系統、泌尿系統、造血系統損害等，甚至出現嚴重的過敏反應，由于兒童患者自身的特殊性，更需要密切監測IFN藥物的副作用，以減少用藥的風險。在肝功能迅速惡化、活動性肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭、對IFN過敏、嚴重心臟疾病、嚴重肝腎或骨髓功能不全、癲癇及中樞神經系統損害、正在接受或近期接受過免疫抑制或細胞素性藥物化療的兒童和合并自身免疫現象者則不適合干擾素抗病毒治療，可以選擇核苷（酸）類藥物（NAs）抗病毒治療。

LAM的治療年齡為12～17歲兒童患者，用藥劑量為

3 mg/（kg·d），最大劑量100 mg/d[4]。LAM的安全性及耐受性相對良好，僅有少數患者出現頭痛，疲乏，全身不適，惡心嘔吐及腹痛腹瀉，個別可能出現肌酸磷酸激酶升高、血乳酸水平升高、胰腺炎，過敏反應，神經系統損害等，注意治療用藥過程的監測。由于LAM治療1～3年耐藥率分別為19%、49%與64%，2010年美國兒童慢乙肝治療專家共識將LAM作為二線用藥[5]。與LAM相比，EVT、TDF發生病毒耐藥的風險更低，可優先考慮EVT、TDF抗病毒治療。

ADV治療年齡為12～17歲兒童患者，推薦治療劑量為

10 mg/d。ADV安全性及耐受性相對良好，主要副作用為大劑量時可導致腎功能損害，但10 mg/d的治療劑量對腎功能影響小，治療期間注意定期監測血清肌酐水平以減少用藥風險。ADV有可能導致低磷性血癥、骨軟化、乳酸酸中毒、胰腺炎、過敏反應的可能，如患者有骨折史或骨質疏松，注意治療過程中進行骨密度檢測。

ETV治療年齡為2～11歲兒童患者，大于2歲兒童且體重大于10 kg的ETV初治兒童劑量：0.15 mg（10～11 kg），

0.2 mg（11～14 kg），0.25 mg（14～17 kg），0.3 mg（17～20 kg），

0.35 mg（20～23 kg），0.4 mg（23～26 kg），0.45 mg（26～30 kg），

0.5 mg（>30 kg）。大于2歲兒童且體重大于10 kg的ETV經治兒童劑量：0.3 mg（10～11 kg），0.4 mg（11～14 kg），0.5 mg（14～17 kg），

0.6 mg（17～20 kg），0.7 mg（20～23 kg），0.8 mg（23～26 kg），

0.9 mg（26～30 kg），1.0 mg（>30 kg）[1]。ETV可能會導致乳酸酸中毒、腎功能損害加重、過敏反應及停藥后乙肝肝炎急性惡化的可能，因此治療期間及治療后均應密切監測用藥的安全性。

TDF治療年齡為12～17歲兒童患者，推薦劑量為300 mg/d。TDF的不良反應有腎功能損害、范可尼綜合征、低磷血癥、骨軟化癥、乳酸酸中毒、胰腺炎、過敏反應等，治療過程應注意定期監測血清肌酐水平、血磷、血乳酸水平等。如患者有骨折史或骨質疏松風險時，必要時注意檢測骨密度。

兒童使用NAs抗病毒治療療程為最少1年以上，若HBeAg陰性可能需更為長期的抗病毒治療，若HBeAg及HBV DNA陽性實現了HBeAg血清轉化和病毒抑制，還需鞏固治療最少6～12個月以上[2]。

NAs總體安全性和耐受性良好，但確有少見、罕見嚴重不良反應的發生，如乳酸酸中毒（可見于LAM、ETV）、腎功能不全（主要見于ADV）、低磷性骨病（主要見于ADV和TDF）等。因此，NAs在臨床應用前需仔細詢問相關病史及注意用藥的監測。

2 乙肝合并妊娠期婦女

乙肝合并妊娠期通常病情較重，特別是妊娠后期容易引起肝功能迅速惡化、肝衰竭、產后大出血，病死率高。妊娠期攜帶HBV會導致胎兒窘迫、胎兒宮內發育遲緩及早產兒、低出生體重兒的發生率增加[6]。HBV的主要傳播途徑之一是母嬰傳播，母嬰傳播包括宮內感染、圍生期傳播、分娩后傳播。我國30%以上HBV攜帶者是由母嬰傳播所致，因此阻斷母嬰傳播是預防HBV感染的有效措施[7]。

若患者妊娠期間乙型肝炎發作，轉氨酶輕度升高需動態觀察；若病情嚴重，可與患者溝通并取得患者同意后予TDF或替比夫定（LdT）抗病毒治療。若使用IFN-α治療，在抗病毒治療期間意外妊娠，建議終止妊娠。若使用LAM、LdT、TDF抗病毒治療，可繼續目前治療方案；若使用ADV、ETV，則需要換LdT、TDF繼續妊娠期抗病毒治療[2]。研究表明，LAM能夠降低HBV母嬰傳播的風險，但長期應用耐藥性高，從而增加HBV反彈風險，而LdT、TDF耐藥率明顯低于LAM，能夠更有效地抑制病毒復制[8]。

研究表明，為進一步減少HBV母嬰傳播，若妊娠中后期HBV DNA >2×106 IU/ml，于妊娠第24周開始予TDF、LdT口服抗病毒治療，TDF、LdT均可改善妊娠期肝功能，降低HBV DNA水平，提高阻斷母嬰傳播的概率[9]。目前共識推薦抗病毒治療的終止治療時間為產后12周，并且在終止抗病毒治療后密切監測肝炎發作的可能性[10]。

國內外指南及研究表明，高效價乙肝免疫球蛋白是否能夠有效阻斷乙肝病毒母嬰傳播的幾率仍不明確以及母嬰傳播的風險主要發生在圍分娩期，因此不推薦產前予注射高效價免疫球蛋白，推薦新生兒分娩后立即予注射高效價乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗[11-12]。

理論上HBV感染的孕婦乳汁可通過嬰兒口腔、胃腸道皮膚破損及乳頭皸裂等方式感染新生兒，但循證醫學證據不足；更多研究證據表明，即使孕婦HBeAg陽性，正規予新生兒注射分娩后立即予高效價乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗預防后，不論孕婦HBeAg陽性或陰性，母乳喂養并未增加新生兒感染HBV的風險，新生兒均可母乳喂養[13]。

3 乙肝合并HIV感染

HBV合并HIV感染相對于單純HBV感染患者發展至肝硬化、肝細胞癌、終末期肝病的速度更快；HBV合并HIV感染患者與單純HBV感染患者治療的最終目標一致，即防止病情進展，減少HBV合并HIV感染者相關并發癥及病死率[14]。

HBV合并HIV感染，若暫無高效抗反轉錄病毒治療（HAART）指征，如需治療HBV而不需治療HIV時，宜選用對HIV無作用的藥物如IFN、ADV、EVT[15]。PEG-IFN用藥療程為，每周1次，療程為48周；ADV或EVT，用藥療程為HBsAg（+）轉為HBsAb（+）6個月以上停藥，或達到HBeAg血清學轉換6個月以上，或本身HBeAg（-）經治療后HBeAb（+）6個月以上；達到足夠療程后，若未開始抗反轉錄病毒治療（ART），需在密切監測前提下停用ADV、EVT[14]。治療過程中應注意監測肝功能、乙肝兩對半、HBV-DNA、藥物副作用等，以評估抗病毒治療的療效以及減少用藥風險。

我國2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》建議：對于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細胞≤500個/μl，則需開始針對艾滋病的ART，并選用至少有兩種對HBV有抑制作用的藥物，優先選用含有TDF加LAM或TDF加恩曲他濱（FTC）的方案[3]。對于此類患者均需長期抗HBV治療，如擅自停藥，停藥后HBV復發可導致肝功能進一步損害及肝功能失代償。如治療過程中出現HBV復發需即刻加用原先抗HBV治療藥物。ART藥物易導致轉氨酶的升高，故用藥中應注意監測肝功能，同時注意監測LAM可能出現的乳酸酸中毒，TDF可能出現的低磷性骨病、腎病、范可尼綜合征、乳酸酸中毒。大量的安全數據表明FTC具有良好的安全耐受性，其不良反應與其他NAs相似，FTC治療期間應密切監測患者血乳酸、血肌酐、肌酸激酶等[16]。

HBV合并HIV感染，單用LAM抗病毒治療且未開始ART時，因易導致HIV耐藥，故不可單獨使用LAM抗HBV治療。HBV合并HIV感染，單用EVT抗HBV治療且未開始ART時，易導致LAM、FTC耐藥，故不可單獨使用EVT抗HBV治療[17]。HBV合并HIV感染患者，聯合使用抗病毒治療藥物能夠更好地抑制病毒復制，降低耐藥率的發生[18]。

4 乙肝合并PLC

PLC是指由肝細胞、肝內膽管上皮細胞或兩者混合發生的惡性腫瘤。每年全世界新增PLC患者達62.6萬人，每年中國PLC的死亡人數約占全世界PLC的死亡人數的51%，我國每年PLC病死率位居惡性腫瘤死亡原因第2位[19]。在我國，PLC患者中約90%有HBV感染的背景[20]。

外科手術切除、肝動脈化療栓塞術、放射或消融治療、生物治療、化學治療等易導致HBV復制活躍，HBV DNA水平升高會降低PLC治療的療效，因此抗HBV治療可降低病毒載量及腫瘤復發轉移率，提高患者生活質量及延長生存時間[21]。

HBV合并PLC患者在接受抗腫瘤治療前，不管HBV DNA是否陰性，均應盡早予NAs抗病毒治療，從而降低HBV DNA水平及防止HBV的再激活，從而提高抗腫瘤治療療效[22]。抗病毒治療期間及治療后相隔1個月檢測HBV DNA均陰性，可根據目前疾病病情停用NAs抗HBV治療或繼續治療6個月；若抗病毒治療期間出現HBV DNA陽轉或間隔2周檢測HBV DNA均為陽性，則需NAs長期的抗HBV治療；若原本HBV DNA陰性患者更需密切監測HBV DNA水平，防止HBV再復制激活[22]。HBV合并PLC患者，由于ETV或TDF長期治療耐藥率很低，若HBV DNA陽性優先推薦予ETV或TDF抗病毒治療[3]。

雖然ETV和TDF長期治療總體安全性和耐受性良好，但仍需注意監測用藥的安全性。ETV和TDF主要不良反應為腎功能損害、低磷性骨病、乳酸酸中毒等，抗病毒治療前均應檢測腎功能，并注意定期監測腎功能[23]。HBV合并PLC患者行根治治療后，予干擾素抗病毒治療并不能降低術后復發率，但可能提高總體生存率[24]。

肝癌患者在治療過程中可能伴隨肝功能異常、腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血等并發癥狀，及時適當的應用保肝護肝、利膽藥物及注意對癥支持治療，這樣可以保護肝功能、提高治療安全性、降低并發癥、改善生活質量[25]。

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（收稿日期：2017-10-23）