CYP2C19多態性對動脈粥樣硬化患者氯吡格雷療效影響

丁少波 張志成 崔含 何瑞榮 吳雪婷 謝家隆 張翰彬

動脈粥樣硬化是由于動脈內壁斑塊的形成使動脈內部變窄的一種最常見的和最具有危害性的疾病[1]。抗血小板藥物在治療動脈粥樣硬化性心血管病中起著關鍵的作用，而氯吡格雷作為抗血小板聚集代表藥物，療效因個體化差異而不同，一度成為臨床醫師重點關注的問題[2]。氯吡格雷在體內主要經肝CYP2C19酶催化生成具活性的硫醇代謝衍生物從而發揮抗血小板聚集作用，而個體遺傳因素對CYP2C19基因多態性的影響，對藥物的反應關聯性有極大的關系[3]。本研究旨在探討CYP2C19基因快、中、慢代謝不同分型對氯吡格雷應用于動脈粥樣硬化患者療效的影響，為臨床合理用藥提供技術方面的指導和可行性借鑒。

1 資料和方法

1.1 對象

選取2017年1—8月我院心血管內科、內分泌科因動脈粥樣硬化需要使用氯吡格雷的患者105例，納入標準：（1）年齡18～85歲；（2）既往未服用過氯吡格雷；（3）未使用與CYP2C19同一亞型的CYP2C9代謝的他汀類藥物（氟伐他汀）或其他影響CYP2C19活性的藥物者；（4）用藥依從性好。

1.2 治療方案

所有患者均常規給予氯吡格雷（25 mg/片或75 mg/片，樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123116）50～75 mg/d，服藥時間至少持續到隨訪期滿。

1.3 研究方法

1.3.1 焦磷酸測序技術檢測患者CYP2C19基因型 選取因動脈粥樣硬化服用氯吡格雷的患者，入組當日或次日取5 ml肘靜脈血，采用焦磷酸測序檢測CYP2C19基因型。并根據PharmGKB的代謝分型標準進行分組，基因型（*1/*1）為快代謝型組（extensive metabolizers，EMs），基因型（*1/*2，*1/*3）為中代謝型組（intermediate metabolizers，IMs），基因型（*2/*2，*2/*3，*3/*3）為慢代謝型組（poor metabolizers，PMs）。

1.3.2 血栓彈力圖測量法測定抗血小板活性 在服用氯吡格雷7天后，抽取患者靜脈血2 ml，采用血栓彈力圖測定其抗血小板活性，結果以ADP抑制率表示。各組ADP抑制率與氯吡格雷療效關系參考Lau WC等[4]以＜10%者為氯吡格雷抵抗、10%～30%為低反應或反應不完全、≥30%稱為反應良好的標準。

1.4 統計學分析

所有數據均使用SPSS 19.0統計軟件進行分析。計量資料以表示，組間比較采用LSD-t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

入選患者的年齡、性別以及患高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙和飲酒嗜好等情況，3組間比較差異無統計學意義P＞0.05，見表1。

2.2 CYP2C19基因測定結果

入組的105例動脈粥樣硬化患者年齡與CYP2C19基因型分布情況如表2所示。快代謝型組例數為47例（45%），中代謝型組例數為40例（38%），慢代謝型組例數為18例（17%）。

表1 患者一般資料

表2 105例動脈粥樣硬化患者年齡與CYP2C19基因型分布情況

表3 CYP2C19基因多態性對氯吡格雷療效指標ADP抑制率的影響

表4 CYP2C19基因多態性對氯吡格雷療效指標ADP抑制率的影響

2.3 栓彈力圖結果

CYP2C19各基因型對動脈粥樣硬化患者血栓彈力圖結果如下：快代謝組ADP抑制率（48.5±18.2）%，中代謝組ADP抑制率（34.3±24.7）%，慢代謝組ADP抑制率（18.6±16.3）%，三組間差異具有統計學意義，P＜0.05。各組ADP抑制率達標情況如表3、表4所示，從表3可知，快代謝型組中單用氯吡格雷就能達到滿意療效（ADP抑制率＞30%）的比例為100%（47/47），而中、慢代謝型組的比例為77.5%（31/40），0%（0/40），P均＜0.05，差異有統計學意義。

3 討論

P2Y12-ADP受體拮抗劑氯吡格雷，由于具有價廉和低致出血風險等優點而被廣泛應用于動脈粥樣硬化性的治療[5-6]。然而，盡管氯吡格雷對于大多數患者安全有效，但仍有4%～30%的患者不能從氯吡格雷的治療中受益[7]，其原因可能與參與氯吡格雷生物轉化的關鍵酶CYP2C19的基因多態性有關[8]。CYP2C19基因可以編碼三種亞型的蛋白酶，其中CYP2C19*1為有功能的蛋白，CYP2C19*2為無功能的蛋白，CYP2C19*3為低功能的蛋白，CYP2C19*2、CYP2C19*3因難以將氯吡格雷代謝為活性產物而嚴重影響其抗血小板能力[9-10]。由于氯吡格雷的應用易受患者基因因素影響，現臨床也對其用藥的合理性提出了質疑。近年來以遺傳藥理學為基礎的藥物劑量調整得到各方面的重視，美國FDA建議氯吡格雷在用藥前應做相關基因型檢測，以便更好地個體化給藥[10-11]。

本次研究中入組患者，快代謝型47例（45%），中代謝型40例（38%），慢代謝型18例（17%），與文獻[12]結果相符。快代謝型組中患者ADP抑制率不達標（≤30%）比例為0%（0/47），中代謝型組22.5%（9/40），慢代謝型組100%（18/18），差異具有統計學意義（P＜0.05）。由此可見聯合應用血栓彈力圖和焦磷酸測序技術指導氯吡格雷的個體化用藥可靠。

總而言之，慢代謝型患者及部分中代謝型患者服用常規劑量的氯吡格雷，ADP抑制率下降，心血管事件風險增加。因此，對于CYP2C19慢代謝型動脈粥樣硬化患者，其發生心血管事件的風險大幅提高，建議改用或合用其他抗血小板藥。

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