藥物涂層球囊在股腘動脈支架內再狹窄治療中的應用

劉曉哲， 王 兵， 劉俊超， 丁 語， 吳 斐， 牛曉陽， 孫利坤

動脈硬化閉塞癥（ASO）是血管外科常見疾病，可引起下肢動脈狹窄/閉塞，導致肢體慢性缺血，甚至肢端壞死［1］。股腘動脈是下肢動脈疾病好發部位，支架植入術已廣泛應用于治療下肢ASO，但術后支架內再狹窄（ISR）問題一直是臨床治療難點，股腘動脈支架植入后 6、12個月ISR發生率可達20%、60%［2］，成為該術式進一步發展的瓶頸。隨著近年腔內介入技術及器械迅速發展，藥物涂層球囊（DCB）應運而生，通過抗增生、抗炎作用抑制和延緩平滑肌細胞遷移和增殖，預防術后ISR［3-4］。本研究對比分析45例股腘動脈ISR患者分別經DCB血管成形術和普通球囊（CB）血管成形術治療的近期臨床療效，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2017年1月鄭州大學第五附屬醫院收治的45例股腘動脈ISR患者。其中男 26例，女 19例，平均年齡 64.2（36～88）歲；伴發高血壓30例，高血脂21例，冠心病11例，糖尿病19例，長期吸煙22例；Mehran分型Ⅰ型12例，Ⅱ型20例，Ⅲ型13例。DCB組22例中股淺動脈自起始部全程閉塞6支，中段閉塞8支，下段閉塞10支，累及腘動脈病變9支，病變平均長度15.21（6～29）cm；CB組23例中股淺動脈自起始部全程閉塞5支，中段閉塞10支，中段閉塞9支，累及腘動脈病變8支，病變平均長度14.81（5～31）cm。兩組患者一般情況及血管病變情況差異均無統計學意義（P＞0.05）。

患者納入標準：①股腘動脈ASO經支架植入再次出現臨床癥狀，需入院治療；②CTA明確診斷為ISR（狹窄＞70%）；③干預治療后支架近端和遠端均有良好流入道和流出道（膝下3支動脈至少有1支保持通暢）；④初次ISR未經任何手術干預。排除標準：①有活動性出血性疾病及嚴重肝腎功能異常，不能耐受手術治療；②血清肌酐水平＞150 μmol/L；③對比劑或紫杉醇等臨床試驗藥物過敏；④妊娠或哺乳期婦女。

1.2 介入治療方法

所有患者介入治療前均接受下肢彩色多普勒超聲、CTA檢查，踝-肱指數（ABI）及靶血管最小管腔直徑（MLD）檢測，抗血小板（阿司匹林聯合氯吡格雷）、抗凝（低分子肝素）、擴血管（前列地爾注射液）、降脂（瑞舒伐他汀）等藥物治療，伴發高血壓、糖尿病患者積極降壓降糖治療。

手術在局部麻醉下進行，同側或對側穿刺股總動脈，成功置入40～50 cm動脈鞘，予肝素（0.5～0.6 mg/kg體重）完成肝素化，常規下肢動脈DSA造影；先用0.035英寸超滑導絲配合5 F單彎導管緩慢通過狹窄/閉塞段，病變閉塞嚴重、通過困難時用0.018英寸微導絲配合小口徑球囊逐步開通。導絲通過病變段進入遠端真腔后，對DCB組患者先用CB球囊（直徑＜參考血管0.5～1 mm）預擴張2 min，再用DCB球囊（直徑與靶血管相同，長度＞靶病變近遠端各10 mm）擴張，擴張壓力6～8個大氣壓，持續約3 min；對CB組患者，直接用與靶血管病變直徑相對應CB球囊擴張，壓力和持續時間同DCB組。兩組擴張完成后均作靶血管復查造影，記錄靶血管病變長度及MLD；明確遠端流出道血管情況，確保至少有1支直通足部的膝下動脈，如果存在膝下動脈病變，則至少開通 1支膝下動脈；反復多次長時間球囊擴張后狹窄程度仍＞50%，輔以金屬裸支架繼續治療。

1.3 術后處理與隨訪

術后低分子肝素鈣0.3～0.4 mL（12 h 1次）皮下注射1周，低分子肝素1周，定期監測部分凝血活酶時間，隨后改用華法林持續抗凝6個月以上，維持國際標準化比值（INR）在2.0～3.0，之后氯吡格雷和阿司匹林長期雙抗治療。對伴有高血壓、糖尿病、高血脂患者，積極給予降壓、降糖、降脂治療。

術后 3、6、12個月隨訪患者ABI、流出道情況、靶血管MLD、遠期管腔丟失（LLL）、通暢率。采用意向性分析，對失防患者依據末次隨訪時間作分析。事件陽性結果定義為隨訪期間出現支架內閉塞或再次狹窄程度＞50%，事件陰性結果定義為隨訪結束時支架內仍然通暢或患者失防。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。定量資料以均數±標準差（x±s）描述，兩定量資料對比用兩獨立樣本t檢驗，一期通暢率用Kaplan-Meier生存曲線分析，兩組通暢率有無差異用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

45例股腘動脈ISR患者手術治療成功率為100%，無截肢或死亡患者，無失防。DCB組2例因球囊擴張后狹窄仍未解除（狹窄＞50%），予金屬裸支架植入，1例球囊擴張過程致血管破裂，植入補救性覆膜支架；CB組1例出現支架內斷裂，2例球囊擴張后狹窄仍未解除，植入金屬裸支架。圍手術期DCB組1例肺部感染，經抗菌藥物治療后痊愈，1例穿刺點血腫，局部加壓包扎7～9 d后消失，并發癥發生率為9.09%（2/22）；CB組1例對比劑腎病，水化、利尿治療后痊愈，1例急性左心衰竭，鎮靜、吸氧、擴血管治療后好轉，1例動脈急性栓塞，置管溶栓及腔內血管成形術后恢復通暢，并發癥發病率為13.04%（3/23）。術后患者肢體血運明顯改善，皮溫升高，靜息痛或間歇性跛行癥狀較前明顯減輕。DCB組 ABI由術前 0.28±0.12提高至術后 0.84±0.10（P＜0.05），CB 組 ABI由術前 0.23±0.15 提高至術后 0.82±0.45（P＜0.05）。

隨訪顯示，兩組患者術前、術后7 d ABI差異無統計學意義（P＞0.05），術后6、12個月DCB組 ABI增長均高于CB組（P＜0.05）（表1）。兩組術后3個月均有良好流出道，術后6、10個月分別有2例出現流出道狹窄/閉塞情況，其余均有良好流出道，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組術前、術后7 d、術后6個月靶血管MLD差異均無統計學意義（P＞0.05），術后12個月DCB組明顯高于CB組（P＜0.05），術后12個月DCB組靶血管LLL明顯低于CB組（P＜0.05）（表 2）。

表1 兩組患者ABI變化

表2 兩組患者靶血管MLD和LLL變化 mm

隨訪期間兩組均未出現截肢或死亡患者。DCB組、CB組靶血管一期通暢率在術后3個月率分別為95.5%、86.9%（P＞0.05），術后6個月分別為86.4%、69.6%（P＜0.05），術后 12 個月分別為 81.8%、47.8%（P＜0.05）；意向性統計分析顯示DCB組靶血管通暢率高于CB 組（P＜0.05）。CB 組有12例（52.2%）靶血管事件陽性，其中5例予藥物保守治療，7例再次開通病變血管，再次干預率為30.4%；DCB組僅有4例（18.2%）靶血管事件陽性，其中1例予藥物保守治療，3例再次開通病變血管，再次干預率為13.6%；DCB組事件陽性率明顯低于CB組（P＜0.05）。

3 討論

血管腔內治療下肢ASO具有創傷小、技術成功率高、療效顯著等優點，已成為外周血管狹窄/閉塞病變首選治療方法［5-6］，但其發展受到ISR高發率制約。ISR在現有醫療水平下頗為棘手，股腘動脈是其好發部位。相關研究顯示，股腘動脈介入術后1、2年ISR發生率為30%、50%［7-10］。雖經多種研究嘗試，但血管腔內介入治療股腘動脈ISR尚無明確一致的術式。

最常用手段仍為CB球囊擴張，近期成功率高且可重復實施，但遠期療效并不令人滿意，1年再狹窄率高達49.9%～84.8%［11］。金屬支架相對球囊有較好支撐力，對重度狹窄/閉塞動脈有良好塑形作用，較多用于治療ISR。臨床常用金屬裸支架不能阻止新生內膜進入支架，還作為異物持續刺激平滑肌細胞增生，可能造成管腔再狹窄［12］；覆膜支架有較好柔韌性，可隔絕新生內膜并用于治療ISR［13-14］；藥物涂層支架（DCS）表面涂有抑制內膜增生藥物，治療ISR更具明顯優勢［15-16］。然而再次植入支架會減少管腔內徑，其占位效應對日后再次干預治療造成影響。因此，股腘動脈ISR治療應避免或減少支架植入已形成臨床共識。經皮腔內斑塊旋切術可有效降低近中期血運重建發生，但有較高的遠端栓塞發生率，且與CB球囊相比并不能明顯降低下肢動脈ISR血運重建率［17-18］。于是，改進球囊特性成為目前ISR治療領域研究熱點。

有研究認為3個月內發生ISR與內皮損傷及血小板激活所致支架內血栓形成有關，3個月以上發生ISR與炎性反應有關，平滑肌細胞及基質在內膜層積聚，形成新生內膜，6個月后ISR則又與動脈粥樣硬化進展因素相關［19］。DCB作為一種新型載藥球囊，針對ISR發生原因，既可通過釋放特定藥物抑制內膜增生，又可避免在已狹窄管腔內放置異物，減少靶血管負荷效應［20］，近年臨床上得到初步應用，為治療ISR提供了新思路。一些研究報道DCB治療下肢動脈、冠狀動脈狹窄/閉塞疾病較CB具有明顯優勢，但治療股腘動脈ISR是否可取得同樣療效暫無統一定論［21-26］。本研究對比分析DCB和CB球囊治療股腘動脈ISR臨床效果，結果提示術后6、12個月DCB組患者ABI增長值均高于CB組，術后12個月DCB組患者MLD明顯高于CB組（P＜0.05），LLL 明顯低于 CB 組（P＜0.05）；術后 6、12個月靶血管一期通暢率分別為86.7%、80%（P＜0.05）和 56.3%、43.8%（P＜0.05）；再次干預率分別為13.3%、37.5%（P＜0.05）， 表明 DCB治療股腘動脈ISR較CB優勢明顯。Krankenberg等［27］報道分析119例ISR患者，其中DCB治療62例，CB治療57例，再狹窄復發率在術后6個月分別為15.4%、44.7%（P＜0.05），術后 12個月分別為 29.5%、62.5%（P＜0.05）。 Kinstner等［28］在一項前瞻性隨機對照試驗研究中分析DCB、CB治療ISR后靶血管通暢率，術后12個月一期通暢率分別為40.7%、13.4%（P＜0.05）。Liistro等［29-30］研究報道86例股腘動脈ISR患者，分別經DCB、CB治療后隨訪3年，靶血管重建率在術后1年分別為13.6%、31.0%（P＜0.01），術后3年分別為40%、43%（P＝0.80）。該研究是目前隨訪時間較長的研究，結果表明DCB治療股腘動脈ISR與CB治療相比近中期效果顯著，遠期效果優勢并不明顯。

本研究采用的DCB涂層藥物為紫杉醇。作為一種抗癌藥物，過量應用可引起骨髓抑制、過敏反應、消化道反應、神經毒性不良反應［31-33］。本研究記錄患者手術前后血常規、尿常規、肝功能、腎功能、凝血功能等變化，觀察術后一般情況，結果并未發現有臨床意義的指標變化，也未觀察到明顯臨床反應；術后并發癥方面，DCB組有穿刺點血腫1例，肺部感染1例，未出現動脈穿孔、破裂、遠端動脈栓塞及心腦血管意外事件等，并發癥發生率為9.09%，與CB組并發癥發生率接近，一定程度上表明DCB安全性。

綜上所述，DCB治療股腘動脈ISR安全、有效，近中期療效優于CB。本研究局限性為樣本量較小，隨訪時間短，仍需更大樣本、多中心隨機對照試驗研究對上述結果進一步論證。

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