125I粒子聯合經導管動脈化療栓塞治療肝細胞肝癌伴門靜脈癌栓臨床有效性與安全性meta分析

王 龍， 張 勇， 王亞運， 彭 為， 鄭鵬飛， 程志斌

肝細胞肝癌（HCC）是世界第6位最常見惡性腫瘤［1］，約 30%伴發門靜脈癌栓（PVTT）［2］，造成繼發性門靜脈高壓及肝衰竭。有研究顯示HCC伴PVTT患者自然生存周期為2.7～4個月［3］。傳統肝切除、全身化療、放療、射頻消融等術式復發率高，且PVTT為肝移植相對禁忌證［4］。近年放射性粒子聯合經導管動脈化療栓塞術（TACE）治療HCC伴PVTT取得一定成效，但目前諸多研究所采取干預措施和臨床觀察指標不盡統一，療效及不良反應等也略不相同。本研究收集125I放射性粒子聯合TACE治療HCC伴PVTT相關臨床對照研究文獻，采用meta分析方法進行有效性及安全性評價，為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①國內外公開發表的125I粒子植入聯合TACE治療HCC伴PVTT的隨機對照試驗（RCT）或非RCT研究文獻。②研究對象患者年齡＞18歲，術前病理及細胞學檢查，腹部CT/MRI、超聲檢查，腫瘤標記物等綜合診療手段證實符合HCC伴PVTT標準，且無腦肺部、骨骼等遠處轉移；術前肝功能Child-Pugh分級為A/B級。③干預措施在試驗組為125I粒子植入聯合TACE，對照組為單純TACE。④結局指標為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）、疾病穩定（SD）、有效率（CR+PR）、生存率及術后不良事件發生率。

排除標準：①非中文、英文文獻；②個案、綜述、會議文獻；③數據重復利用或不完整文獻；④未設對照組文獻；⑤含有除肝動脈化療藥物以外藥物文獻；⑥未報告本次研究部分觀察指標或不完整，且文獻無法獲取。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、Wan Fang Data、VIP 等數據庫中有關125I放射性粒子植入聯合TACE治療HCC伴PVTT的臨床對照研究文獻，檢索時限均自建庫至2017年3月。中文檢索詞包括肝癌、肝細胞肝癌、肝臟惡性腫瘤、肝腫瘤、肝細胞瘤、門靜脈癌栓、動脈化療栓塞及125I等；英文檢索詞包括liver neoplasms、liver cancer、hepatocellular cancer、hepatic neoplasm、transcatheterarterialchemoembolization、125I、portal vein tumor thrombus等。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則咨詢第3作者協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻后進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料內容提取主要包括作者、發表年份、性別、年齡、樣本量、PVTT分布、Child-Pugh分級、觀察指標及結果數據。

1.4 納入文獻偏倚風險評價

2名評價員依據Cochrane手冊（5.1版）評價納入的RCT文獻偏倚風險，依據Newcastle-Ottawa評分（NOS）［5］評價非 RCT 文獻質量。 NOS 滿分為 9分，其選擇含暴露隊列與非暴露隊列（0～4分）、暴露組與非暴露組可比性（0～2分）、暴露因素（0～4分）。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。計數資料以比值比（OR）為效應指標，計量資料以均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出估計值和95%置信區間（CI）。納入文獻研究結果間異質性用χ2檢驗，檢驗水準為α＝0.1，同時結合I2定量判斷異質性大小，若I2＜50%用固定效應模型作分析，若I2＞50%則進一步分析異質性來源。排除明顯臨床異質性影響后，以隨機效應模型作meta分析。用亞組分析或敏感性分析等方法處理明顯臨床異質性，或只作描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

初步檢索獲取相關文獻110篇，逐層篩檢后最終納入9篇911例患者，其中3篇RCT文獻和6篇回顧性文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻基本特征與質量評價

納入文獻一般特征包括研究對象與類型、性別、平均年齡、PVTT分布、Child-Pugh分級、干預類型、觀察指標及非RCT文獻NOS評分（表1）。3篇RCT文獻屬偏倚風險較低文獻（表2）；6篇非RCT文獻NOS評分為6～7分，屬質量較高文獻。

2.3 治療有效率

共有8篇文獻［6-13］分析試驗組和對照組791例患者治療效果，隨機效應模型meta分析顯示聯合125I粒子試驗組控制疾病總有效率明顯高于對照組（OR＝2.58，95%CI＝1.46～4.57，P＝0.001），提示聯合125I粒子治療具明顯優勢（圖2①）。亞組分析干預措施中是否植入門靜脈支架的隨機效應模型顯示，植入門靜脈支架試驗組與對照組間差異無統計學意義（OR＝1.34，95%CI＝0.69～2.59，P＝0.38），未植入門靜脈支架試驗組與對照組間差異有統計學意義（OR＝3.39，95%CI＝1.59～7.25，P＝0.002）（圖2②）；亞組分析不同方式粒子植入方案的隨機效應模型顯示，CT治療計劃系統（TPS）導引粒子植入試驗組與對照組間差異有統計學意義（OR＝3.82，95%CI＝1.79～8.13，P＝0.000 5），粒子條狀植入試驗組與對照組間差異無統計學意義（OR＝1.39，95%CI＝0.91～2.11，P＝0.13）（圖 2③）。

2.4 生存率

共有 5 篇［9，11-14］、8 篇［6-9，11-14］、9 篇［6-14］文獻分別分析試驗組和對照組術后3、6、12個月累計生存率，亞組分析固定效應模型（因I2＜50%）結果顯示聯合125I粒子試驗組術后3個月（OR＝7.40，95%CI＝3.52～15.57，P＜0.000 1）、6 個月（OR＝4.41，95%CI＝3.19～6.11，P＜0.000 1）、12 個月（OR＝4.72，95%CI＝3.35～6.64，P＜0.000 1）累計生存率明顯高于對照組，提示聯合125I粒子治療能明顯提高患者術后3、6、12 個月生存率（圖 3）。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入RCT文獻方法學評價

2.5 術后轉移率

共有 3 篇文獻［7-8，12］分析試驗組和對照組 435 例患者術后轉移，固定效應模型meta分析顯示聯合125I粒子試驗組與對照組差異無統計學意義（OR＝0.82，95%CI＝0.46～1.46，P＝0.50）（圖 4）。

2.6 術后不良事件發生率

不良事件發生率分析顯示，試驗組術后誘發肝功能不全事件明顯低于對照組（OR＝0.33，95%CI＝0.13～0.82，P＝0.02），術后消化道出血事件也明顯低于對照組（OR＝0.39，95%CI＝0.19～0.80，P＝0.009），但兩組間術后發熱、惡心、嘔吐、白細胞減少等不良反應差異均無統計學意義（圖5）。

2.7 發表偏倚評估

基于有效率漏斗圖顯示，各項研究結果在漏斗圖兩側分布呈對稱性偏差，提示可能存在發表偏倚（圖 6）。

3 討論

HCC是供血量豐富又易侵犯門靜脈的實體腫瘤，一旦侵犯門靜脈主干形成癌栓，造成肝臟約3/4血供阻斷，可使肝功能儲備受損，導致凝血功能障礙及肝功能逐漸衰竭［15］；門靜脈完全阻塞，又可造成門靜脈高壓、腹腔積液、食管靜脈曲張及消化道大出血，加速患者死亡進程。既往對HCC伴PVTT外科手術、體外放療、TACE等治療均不理想，預后相對較差［16］。這類患者多因腫瘤大小、多發及肝功能儲備差等原因失去手術切除腫瘤和去除癌栓，體外放療多以三維適形放療為主，放射劑量和時長受患者呼吸運動和肝臟承受劑量所限，而TACE作為目前常用治療之一，雖對原發性腫瘤取得一定療效，但對伴發PVTT的腫瘤卻療效欠佳［17］。杜可樸等［18］回顧性分析125I粒子聯合TACE治療32例HCC伴PVTT患者，術后2個月復查發現5例完全緩解，5例實現門靜脈血管再通；32例平均生存時間為（15.89±1.81）個月。黃寧等［19］采用125I粒子植入聯合TACE治療48例HCC伴PVTT患者，發現45例門靜脈主干癌栓（MPVTT）出現向肝內回縮（平均 3.9 mm），總有效率為83.3%，中位生存時間達15.8個月，這相對單純TACE治療HCC伴MPVTT患者中位生存時間 4.1 個月有較大提高［20］。余天柱等［21］回顧性分析176例HCC伴MPVTT患者，結果顯示125I粒子條組比三維適形放療組有更長的平均生存時間［（11.7±1.2）個月對（9.5±1.8）個月］和更高的 2 年生存率（31.4%對3.4%）。本分析結果也證實上述觀點。

圖2 隨機效應模型分析

圖3 術后3、6、12個月累計生存率分析

圖4 術后轉移率分析

本分析顯示試驗組總有效率、1年生存率均明顯高于對照組（P＜0.000 01），表明125I粒子聯合TACE治療HCC伴PVTT優勢明顯，療效顯著；兩組術后轉移率差異無統計學意義，提示試驗組未使術后轉移率降低。亞組分析顯示，植入門靜脈支架的試驗組和對照組總有效率間差異無統計學意義，表明植入門靜脈支架試驗組患者療效未提升；試驗組與對照組相比，1年生存率差異有顯著統計學意義，表明植入門靜脈支架試驗組顯著提高了患者生存率；試驗組術后肝功能不全和消化道出血明顯低于對照組；兩組術后發熱、白細胞減少及胃腸道反應間差異無統計學意義。

圖5 術后不良事件發生率分析

圖6 基于有效率的偏倚漏斗圖

125I放射性粒子聯合TACE術式旨在殺傷腫瘤細胞。Qin等［22］研究發現，125I粒子釋放γ射線主要作用于腫瘤細胞周圍處于不同細胞周期的乏氧細胞。持續、低劑量γ射線照射還能抑制腫瘤細胞有絲分裂，使腫瘤細胞分裂處于G2期，從而降低腫瘤細胞增殖率［12］。 Liu 等［23］研究顯示，持續、低劑量125I粒子輻射能誘導腫瘤細胞凋亡及降低腫瘤細胞轉移能力。目前125I粒子植入方式，一是CT導引經TPS植入［24］，其優勢在于能清晰顯示腫瘤部位及與周圍組織的關系，準確確定進針位點及最佳穿刺路線，避免肝內重要血管及膽管受損所致嚴重并發癥；二是通過將一定數量125I粒子封閉在透明管中呈條狀作組織間植入，粒子條長短多依據門靜脈梗阻部位長短徑確定。125I粒子條植入優點：①125I粒子半衰期長，組織穿透距離短；②避免單個粒子移位/脫落及多次穿刺植入損傷門靜脈組織；③粒子條中粒子多少由癌栓長度確定，既達到癌癥放射部位全覆蓋，又減少對肝臟正常組織損傷；④粒子條整體植入固定能對腫瘤部位提供持續的等劑量輻射效應，避免單粒子植入之輻射不均勻。因此，125I粒子釋放射線與TACE對PVTT和腫瘤細胞起到相互補充、共同殺傷作用。

本分析評價的局限性：①納入文獻多為回顧性研究，RCT研究樣本量偏少，可能存在選擇性偏倚和發表偏倚；②納入各項研究干預措施中TACE術藥物類型及劑量不統一、門靜脈支架是否植入不統一、粒子植入方式不完全統一、癌栓累及門靜脈主干及其一級分支不完全統一等，均可能造成一定信息偏倚；③回顧性研究和RCT研究文獻合并分析、各項研究隨訪時間不統一及缺乏各項研究總生存時間，同樣可能造成偏倚。

總之，本分析評價結果顯示，HCC伴PVTT患者經125I放射性粒子聯合TACE治療安全有效，1年生存率明顯提高，同時降低單純TACE治療后肝功能不全、消化道出血等嚴重并發癥發生率。由于受文獻數量和質量的限制，今后仍需更多高質量、大樣本前瞻性RCT研究加以驗證。

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