影像引導(dǎo)經(jīng)皮不可逆電穿孔消融治療腎細(xì)胞癌4例

陸 健， 黃 蔚， 王忠敏， 陳志瑾， 貢 桔， 夏 寧

歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（The European Association of Urology，EUA）在2017版的腎細(xì)胞癌治療指南中指出，以減少病灶周?chē)M織的損傷而達(dá)到完全破壞腫瘤組織的局部治療正在受到越來(lái)越多的關(guān)注［1］。不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融術(shù)能使腫瘤組織完全消融而保護(hù)腫瘤周?chē)恼＝M織［2］，因此可以成為腎臟腫瘤保腎治療的方法［3］。國(guó)外學(xué)者對(duì)腎癌患者應(yīng)用IRE消融術(shù)治療進(jìn)行了初步研究，對(duì)其可行性和有效性進(jìn)行了評(píng)估，取得了較好的臨床療效［4］。本研究對(duì)4例腎細(xì)胞癌患者的5個(gè)病灶進(jìn)行IRE消融治療，對(duì)術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥及療效進(jìn)行初步研究。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 收集2017年2—4月符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者。本研究獲得醫(yī)院學(xué)術(shù)倫理委員會(huì)審查、批準(zhǔn)。患者術(shù)前簽署知情同意書(shū)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為腎細(xì)胞癌；②經(jīng)臨床評(píng)估患者無(wú)手術(shù)切除指征或患者不愿意進(jìn)行手術(shù)治療；③預(yù)期生存期至少達(dá)3個(gè)月；排除標(biāo)準(zhǔn)：①安裝心臟支架或起搏器；②嚴(yán)重凝血功能障礙；③嚴(yán)重心、腎功能不全，不能耐受全身麻醉。

1.1.2 儀器與設(shè)備 采用SOMATOM Definition AS+64排螺旋CT（西門(mén)子公司，德國(guó)），管電壓120 kV，管電流110 mA，距陣512×512。使用NanoKnifeTM電穿孔儀（AngioDynamics公司，美國(guó)）和 NanoKnifeTM電極針（15 cm，19 G）。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查包括血尿常規(guī)、凝血功能、生化檢查等，術(shù)前影像檢查包括增強(qiáng)CT和/或增強(qiáng)MRI、骨掃描等。將增強(qiáng)CT圖像輸入工作站，勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)，計(jì)算腫瘤體積。禁食12 h，插胃管、導(dǎo)尿管。患者進(jìn)入CT室后建立靜脈通道。連接Datex-Omeda ADU麻醉工作中，建立無(wú)創(chuàng)血壓、五導(dǎo)聯(lián)心電圖、脈搏血氧飽和度（SpO2）。先靜脈注射達(dá)唑侖0.04 mg/kg，麻醉誘導(dǎo)采用靜脈注射芬太尼 2 μg/kg、丙泊酚 2 mg/kg、羅庫(kù)溴銨 0.6 mg/kg，經(jīng)口行螺紋氣管導(dǎo)管插管。氣管插管后，行增強(qiáng)CT掃描，再次確認(rèn)術(shù)前擬定的病灶消融治療范圍。

1.2.2 麻醉管理 麻醉過(guò)程中行機(jī)械通氣，呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）維持于 30～40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。吸入呼氣末濃度為1.3最低肺泡有效濃度（MAC）的七氟烷（批號(hào)為S007L504，美國(guó)百特醫(yī)療公司）。靜脈間歇注射芬太尼，芬太尼最大劑量不超過(guò)5～6 μg/kg；間歇注射羅庫(kù)溴銨0.3 mg/kg維持肌肉松弛。維持患者的平均動(dòng)脈壓（MAP）變化不超過(guò)基礎(chǔ)值的±30%，手術(shù)中心率＞100次/min時(shí)，靜脈注射艾司洛爾，若心率＜60次/min，則靜脈注射阿托品。術(shù)中保持SpO2＞95%。

1.2.3 消融治療 術(shù)中全程心電監(jiān)護(hù)，采用肌肉松弛劑維持肌肉松弛。4例患者的5處病灶均采用俯臥位進(jìn)針。常規(guī)消毒、鋪巾。在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，將電極針置入達(dá)病灶最深部輪廓邊緣。術(shù)中使用主電極針1支，根據(jù)病灶大小，使用標(biāo)準(zhǔn)電極針2～3支，全部電極針平行排列，電極間距為1.2～2.3 cm，電極暴露距離1.0～2.0 cm。CT掃描并行圖像重建，觀察電極針的位置。電壓2 220～3 000 V，脈寬70～90 μs。根據(jù)腫瘤大小，拔針后退1 cm進(jìn)行分段消融。消融結(jié)束后拔出電極針，局部壓迫止血，采用無(wú)菌敷貼覆蓋，患者復(fù)蘇。即刻行腹部增強(qiáng)CT掃描，觀察消融區(qū)的密度、周?chē)M織結(jié)構(gòu)有無(wú)損傷。術(shù)后患者平臥，抗感染、抗凝及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。

1.2.4 術(shù)后評(píng)估 分別在術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月復(fù)查血尿常規(guī)、生化指標(biāo)，術(shù)后即刻、1個(gè)月和3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查。根據(jù)2000年新修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）指所有靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持4周；部分緩解（PR）指靶病灶存活腫瘤最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（PD）指靶病灶存活腫瘤最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）指靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

4例患者均順利完成手術(shù)，所有患者均在CT定位下經(jīng)皮穿刺進(jìn)行IRE消融治療。4例患者共5處病灶，腫瘤平均大小（16.84±16.45） cm3（0.9～40.8 cm3），其中1例患者的2處病灶分別位于腎臟的上極和中極，分2次進(jìn)行消融治療，2次操作間隔20 d。平均消融時(shí)間（76.4±19.4） min（42～88 min），平均消融（7.00±0.71）次（6～8 次），平均總脈沖數(shù)（1 706.0±587.8）次（750～2 240 次）。患者一般資料詳見(jiàn)表1。所有患者消融治療完成后均即刻進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，所有病灶消融區(qū)均呈低密度，增強(qiáng)后無(wú)強(qiáng)化，消融區(qū)及腎周可見(jiàn)氣泡影，消融區(qū)內(nèi)血管結(jié)構(gòu)完整（圖1）。術(shù)后1、3個(gè)月增強(qiáng)CT掃描，5個(gè)病灶的消融區(qū)均呈低密度，增強(qiáng)后無(wú)強(qiáng)化，均達(dá)到完全緩解。

表1 患者一般資料

2.2 不良反應(yīng)

術(shù)中4例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重心率紊亂。術(shù)后均出現(xiàn)穿刺部位輕微疼痛、腫脹，可耐受。術(shù)后即刻CT掃描消融區(qū)均出現(xiàn)氣泡影，腎周皆有少量滲出，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查時(shí)消失。術(shù)后1 d尿常規(guī)檢查4例患者均出現(xiàn)鏡下血尿，術(shù)后1周復(fù)查恢復(fù)正常。4例患者術(shù)后均未出現(xiàn)尿漏或尿潴留，未發(fā)現(xiàn)腎梗死，肌酐水平未出現(xiàn)明顯變化。

3 討論

手術(shù)切除是腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，既往腎癌切除術(shù)大多為開(kāi)腹手術(shù)。目前，腹腔鏡下根治性腎切除由于手術(shù)切口小、恢復(fù)快，已成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［5-6］。但是，根治性腎切除將導(dǎo)致慢性腎病發(fā)病率的增加，后者將導(dǎo)致更高的死亡率［8］。對(duì)于T1a期的腎癌患者，為了保留腎功能，臨床更推薦腹腔鏡下或開(kāi)腹保留腎臟的部分腎切除手術(shù)［6］。

對(duì)于不適合進(jìn)行手術(shù)切除的患者或拒絕手術(shù)治療的腎癌患者，影像引導(dǎo)下的消融治療解決了臨床在治療腫瘤同時(shí)保留腎功能的問(wèn)題。文獻(xiàn)報(bào)道，影像引導(dǎo)下的消融治療在保留腎臟的同時(shí)，沒(méi)有引起腎功能的明顯降低［7-8］。 Pantelidou 等［9］研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了影像引導(dǎo)下的消融治療比外科手術(shù)能更好保留腎單位，減少腎小球?yàn)V過(guò)率的下降。Tanagho等［10］的研究也報(bào)道了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，與部分腎切除手術(shù)引起腎小球?yàn)V過(guò)率的下降13%相比，消融治療引起的腎小球?yàn)V過(guò)率的下降僅為6%。

目前，臨床常用的射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）和冷凍消融都是依賴(lài)熱能來(lái)殺死細(xì)胞，由于消融區(qū)域各個(gè)方向的散熱不均可能導(dǎo)致鄰近結(jié)構(gòu)產(chǎn)生熱損傷［11］。IRE對(duì)局灶性的實(shí)體腫瘤是一種非熱消融的新型的治療模式［2］。IRE是利用電能殺死腫瘤細(xì)胞，而保留正常的細(xì)胞外基質(zhì)、鄰近的血管和結(jié)構(gòu)，同時(shí)使正常組織快速再生。不同于熱消融治療，IRE消融不需要考慮散熱或熱沉效應(yīng)的影響，對(duì)周?chē)＝M織損傷所產(chǎn)生的并發(fā)癥較少，而后者正是導(dǎo)致消融治療失敗的主要原因。

目前，國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用IRE對(duì)部分實(shí)體腫瘤的治療進(jìn)行了初步研究。牛立至等［12］對(duì)12例不可手術(shù)切除局部進(jìn)展期胰腺癌進(jìn)行IRE治療并觀察術(shù)后30 d內(nèi)不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)大出血、膽漏或胰漏等嚴(yán)重并發(fā)癥，短期療效顯著。張帥等［13］對(duì)1例肝惡性腫瘤、2例胰腺惡性腫瘤患者進(jìn)行IRE治療，術(shù)后2個(gè)月復(fù)查，1例患者達(dá)到CR，1例達(dá)到PR，另1例PD，術(shù)后均無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。

影像檢查在腎癌消融的術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中引導(dǎo)、術(shù)后監(jiān)測(cè)等方面都起著重要的作用。Israel等［14］研究指出，腎實(shí)質(zhì)腫瘤在增強(qiáng)后的圖像上有強(qiáng)化通常提示是惡性的，沒(méi)有強(qiáng)化則預(yù)示是良性的，但也有一些特例，例如一些嫌色細(xì)胞癌只有很輕微的強(qiáng)化。因此，在對(duì)消融治療療效的評(píng)估上，消融區(qū)在增強(qiáng)圖像上沒(méi)有強(qiáng)化通常提示消融成功，即“死”腫瘤［15］。若腫瘤消融不完全，在動(dòng)脈晚期的圖像上可以觀察到在消融區(qū)邊緣新月形或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化。對(duì)于隨訪的時(shí)間間隔，根據(jù)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，腎細(xì)胞癌消融治療后的第1年至少進(jìn)行3次影像隨訪，比較標(biāo)準(zhǔn)的是術(shù)后 1、3、6或 9及 12個(gè)月［16］。本組研究共 4個(gè)患者的5個(gè)病灶，均一次消融成功，術(shù)后1、3個(gè)月的隨訪中，在消融區(qū)域未發(fā)現(xiàn)異常強(qiáng)化病灶，提示腫瘤消融完全，5個(gè)病灶均達(dá)到完全緩解。4個(gè)患者術(shù)后尿常規(guī)均出現(xiàn)短暫的鏡下血尿，考慮是由于電極針穿刺對(duì)腎臟的輕微損傷所致，因此無(wú)需特別治療即可恢復(fù)。

綜上所述，通過(guò)我們的初步應(yīng)用表明，IRE消融治療無(wú)手術(shù)適應(yīng)證的腎細(xì)胞癌安全、有效，并發(fā)癥少。但本組研究病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，在今后的研究中，將積累更多的病例數(shù)，并對(duì)其遠(yuǎn)期療效做進(jìn)一步臨床隨訪觀察。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］ Ljungberg B，Albiges L，Bensalah K，et al.EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma.European Association of Urology 2017［EB/OL］.http：//uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_2017_web.pdf，2017.

［2］ Wendler JJ，Pech M，Porsch M，et al.Urinary tract effects after multifocal nonthermal irreversible electroporation of the kidney：acute and chronic monitoring by magnetic resonance imaging，intravenous urography and urinary cytology［J］.Cardiovasc Intervent Radiol， 2012， 35： 921-926.

［3］ Diehl SJ， Rathmann N， Kostrzewa M， et al.Irreversible electroporation for surgical renal masses in solitary kidneys：short-term interventional and functional outcome［J］.J Vasc Interv Radiol， 2016， 27： 1407-1413.

［4］ Wendler JJ， Porsch M， Nitschke S， et al.A prospective Phase 2a pilotstudy investigating focalpercutaneousirreversible electroporation （IRE） ablation by NanoKnife in patients with localised renal cell carcinoma（RCC） with delayed interval tumour resection（IRENE trial）［J］.Contemp Clin Trials， 2015， 43： 10-19.

［5］ Ljungberg B，Bensalah K，Canfield S，et al.EAU guidelines on renal cell carcinoma： 2014 update［J］.Eur Urol， 2015， 67：913-924.

［6］ Donat SM，Diaz M，Bishoff JT，et al.Follow-up for clinically localized renam neoplasms： AUA guidedline［J］.J Urol， 2013，190：407-416.

［7］ Wehrenberg-klee E，Clark TW，Malkowicz SB，et al.Impact on renal function of percutaneous thermal ablation of renal masses in patients with preexisting chronic kidney disease［J］.J Vasc Interv Radiol， 2012， 23： 41-45.

［8］ Breen DJ，Bryant TJ， Abbas A， et al.Percutaneous cryoablation of renal tumours：outcomes from 171 tumours in 147 patients［J］.BJU Int， 2013， 112： 758-765.

［9］ Pantelidou M，Challacombe B，McGrath A，et al.Percutaneous radiofrequency ablation versus robotic-assisted partial nephrectomy for the treatment of small renal cell carcinoma［J］.Cardiovasc Intervent Radiol， 2016， 39： 1595-1603.

［10］ Tanagho YS， Bhayani SB， Kim EH， et al.Renal cryoablation versus robot-assisted partial nephrectomy：Washington University long-term experience［J］.J Endourol， 2013， 27： 1477-1486.

［11］Ksper HU，Bangard C，Gossmann A，et al.Pathomorphological changes after radiofrequency ablation in the liver［J］.Pathol Int，2010，60：149-155.

［12］牛立志，曾健瀅，張怡湜，等.不可逆電穿孔消融治療胰腺癌的安全性及近期療效觀察［J］.介入放射學(xué)雜志，2016，25：225-230.

［13］張 帥，倪才方，朱曉黎，等.經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療惡性腫瘤的初步應(yīng)用（附3例報(bào)道）［J］.介入放射學(xué)雜志，2016，25：606-609.

［14］ Israel GM， Bosniak MA.How I do it： evaluating renal masses［J］.Radiology， 2005， 236： 441-450.

［15］ Davenport MS， Caoili EM， Cohan RH， et al.MRI and CT characteristics of successfully ablated renal masses：imaging surveillanceafterradiofrequencyablation［J］.AJRAmJRoentgenol，2009，192： 1571-1578.

［16］ Matin SF， Ahrar K， Cadeddu JA， et al.Residual and recurrent disease following renal energy ablative therapy：a multi-institutinal study［J］.J Urol， 2006， 176： 1973-1977.