肝癌化療栓塞后溶瘤綜合征1例

趙 丹， 梁 斌， 王 勇， 鄭傳勝

病歷資料

患者男，78歲。因“肝癌第10次TACE后4個月”入院。既往有丙型病毒性肝炎（丙肝）病史10余年，曾因肝硬化伴脾功能亢進（脾亢）行脾動脈栓塞術(shù)。入院后肝臟CT檢查提示：肝左外及左內(nèi)葉節(jié)段性彌漫性肝癌病灶14.0 cm×5.8 cm×7.5 cm；右肝散在結(jié)節(jié)灶衛(wèi)星灶及碘油沉積影；門脈左支癌栓，左內(nèi)支完全阻塞，左外支部分阻塞，門脈右支及門脈主干通暢；癌灶占全肝比例＜70%（圖1）。患者肝功能Child-Pugh分級A級，ECOG體力狀況評分1分，AFP＞80 000 μg/L。診斷為肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)，有行再次TACE適應(yīng)證，無禁忌證。遂于2017年6月13日行介入治療：肝動脈造影示肝左葉可見大片狀腫瘤染色，肝右葉另見結(jié)節(jié)狀腫瘤染色，間接門脈造影左支未見顯示；介入治療采用2.7 F微導(dǎo)管，先置管至肝左動脈主干遠端注入粒徑100～300 μm PVA微球及適量粒徑300～500 μm海綿明膠顆粒，栓塞終點為肝左動脈前向血流明顯減慢；再置管于肝右葉腫瘤供血動脈內(nèi)緩慢注入碘油5 mL+表阿霉素10 mg混懸液，追加適量300～500 μm海綿明膠顆粒，栓塞終點為腫瘤供血動脈前向血流阻斷（圖2）。術(shù)后2 d內(nèi)患者除有肝區(qū)不適及厭食、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀外并無其他特殊不適；至術(shù)后第3天患者病情迅速惡化，患者無明顯誘因下出現(xiàn)煩躁不安、神志不清等癥狀。查體：呼之不應(yīng)，雙側(cè)瞳孔縮小，對光反射遲鈍，全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，移動性濁音陽性；同時急查各項實驗室指標提示患者肝腎功能較術(shù)前明顯下降，并出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂如高尿酸、高鉀、高磷、低血鈣等。至此，此患者診斷為肝癌化療栓塞術(shù)后溶瘤綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）。患者經(jīng)治療無效于術(shù)后第3天晚死亡。患者術(shù)前術(shù)后實驗室檢查結(jié)果見表1。

圖1 術(shù)前肝癌CT圖像

圖2 TACE治療圖像

表1 肝動脈化療栓塞術(shù)前后實驗室檢查指標

討論

TLS是由于腫瘤細胞大量壞死崩解，腫瘤細胞內(nèi)容物及其代謝產(chǎn)物快速釋放而引起的一組癥候群，該綜合征可引起體內(nèi)電解質(zhì)及代謝嚴重紊亂，診治不及時可繼發(fā)腎臟、心臟等多臟器功能衰竭，從而導(dǎo)致患者死亡［1］。TLS最常見于血液系統(tǒng)腫瘤，但也可見于增殖速度較快或?qū)χ委熋舾械钠渌鼘嶓w腫瘤。肝癌并發(fā)TLS罕見，國外散在文獻報道顯示肝癌在接受索拉非尼、沙立度胺、射頻消融和化療栓塞治療后可發(fā)生TLS，通常出現(xiàn)于治療后3～5 d，肝癌患者TLS相關(guān)死亡率高達 56%［2］。

TLS的診斷應(yīng)根據(jù)病變特點、治療經(jīng)過、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查綜合判斷。TLS診斷標準分為實驗室指標型和臨床型兩類：實驗室指標型是指治療開始后的3 d前或7 d后出現(xiàn)表2中的2項或更多的機體代謝異常，包括高尿酸、高鉀、高磷及低鈣血癥（表2）；臨床型定義為表現(xiàn)為實驗室指標型，并且存在1項或以上靶器官損害，但要排除由于藥物引起的損害（表3）［3］。 本例診斷TLS符合以上標準。

表2 溶瘤綜合征實驗室診斷標準

表3 溶瘤綜合征臨床型診斷標準

TLS特征性表現(xiàn)為高鉀、高磷、低鈣和高尿酸血癥［3］。高尿酸血癥最常出現(xiàn)，其來源于壞死腫瘤細胞內(nèi)脫氧核糖核酸（DNA）的裂解，為嘌呤及嘧啶產(chǎn)物。嘌呤（腺嘌呤和鳥嘌呤）經(jīng)分解代謝途徑變成次黃嘌呤和黃嘌呤，最終經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用生成尿酸［1］。高尿酸血癥會導(dǎo)致尿酸結(jié)晶沉積于腎臟集合管從而引起腎病［4］。除此之外，高尿酸還可以引起炎性反應(yīng)、腎臟血管收縮、影響腎臟自我調(diào)節(jié)功能及減少腎臟血流灌注［3］。鉀離子大量釋放入血會對機體產(chǎn)生嚴重毒性作用，高鉀血癥可產(chǎn)生肌無力、肌痙攣、感覺異常、機體癱瘓，甚至引起心律失常，最終導(dǎo)致心臟舒張期停搏［5］。另外，惡性腫瘤細胞內(nèi)磷酸鹽濃度很高（約為正常細胞內(nèi)的4倍），腫瘤細胞大量死亡可導(dǎo)致細胞內(nèi)磷酸鹽快速釋放，其在血液中與鈣離子結(jié)合形成磷酸鈣，低鈣血癥伴隨出現(xiàn)；磷酸鈣沉積在血管和腎臟，導(dǎo)致尿路梗阻、少尿，進一步加重腎功能不全［1］。

TLS危險因素分為腫瘤和患者兩方面。體積大、增長迅速、已發(fā)生轉(zhuǎn)移、對治療敏感的腫瘤發(fā)生TLS風(fēng)險大；合并腎功能不全、脫水、腎毒性物質(zhì)接觸、或存在代謝紊亂、尿酸和磷酸鹽升高的患者發(fā)生TLS的風(fēng)險亦較大。有必要在術(shù)前對患者發(fā)生TLS的高危因素進行評估，推薦在術(shù)前及術(shù)后數(shù)天起對高危患者的血鉀、血鈣、血磷、尿酸、血尿素氮、肌酐及心電圖等進行監(jiān)測。文獻報道肝癌發(fā)生TLS的危險因素有腫瘤負荷大、快速增大或浸潤、大面積腫瘤壞死［6］。本例肝癌TACE后出現(xiàn)TLS推測與肝癌病灶大（14 cm×5.8 cm×7.5 cm）、合并肝段門靜脈癌栓阻塞、治療中所采用的顆粒性栓塞劑偏小（100～300 μm微球）、栓塞過度（巨塊型肝癌推薦分次栓塞）及術(shù)后大量腫瘤細胞壞死等因素有關(guān)。

TLS高危患者應(yīng)采取預(yù)防措施。乳酸脫氫酶作為腫瘤細胞增殖的非特異性標記物，可用于在術(shù)前評估患者TLS發(fā)生的可能性。有關(guān)專家共識將TLS分為高危、中危、低危3個級別，絕大部分血液系統(tǒng)腫瘤為中、高危；體積巨大或?qū)煒O其敏感的實體瘤為中危；體積巨大或?qū)煒O其敏感的所有實體腫瘤為低危。另外，合并腎功能不全、少尿、脫水或低血壓的患者亦為高危。對此有必要采取相關(guān)預(yù)防措施，TLS低危患者建議定期監(jiān)測、水化，及視情況應(yīng)用別嘌呤醇；而對于高危者，術(shù)前應(yīng)盡量糾正脫水、液體潴留及電解質(zhì)紊亂，并可通過水化保證足夠的尿量，推薦使用拉布立酶替代別嘌呤醇［6］。

TLS的治療原則包括水化、糾正代謝紊亂、治療急性腎衰竭［2］。積極補液是預(yù)防和治療TLS的基礎(chǔ)措施，對于無禁忌證（如充血性心力衰竭）的TLS高危患者，應(yīng)于術(shù)前24～48 h進行經(jīng)靜脈水化。增多血容量能增加腎臟灌注及腎小球率過濾及尿量，同時也能最大程度減少尿酸，從而降低腎小管內(nèi)尿液濃度，減少尿酸沉積的可能性，對于糖尿病患者水化的同時應(yīng)該利尿［5，7-8］。以往主張使用碳酸氫鹽堿化尿液促進尿酸排泄預(yù)防TLS，但目前觀點認為用碳酸氫鹽堿化尿液由于缺乏足夠的證據(jù)支持以及其潛在的并發(fā)癥如代謝性堿中毒及磷酸鈣沉積，現(xiàn)已不再作為推薦［6］。TLS的另一治療措施是降低血尿酸，別嘌呤醇和拉布立酶是降低尿酸的主要藥物，但其作用機制及使用方法卻有不同，別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，需在治療前數(shù)日使用，因為它只能阻斷新的尿酸形成而不能消除體內(nèi)已存在的尿酸。而拉布立酶是通過尿酸氧化酶將尿素分解為尿囊素，后者的溶解度是前者的5～10倍，更易排出體外，該藥為目前唯一可減少血尿酸的藥物［6］。此外，需糾正電解質(zhì)及酸堿平衡。高血鉀極度危險，因其可致心律失常，應(yīng)4～6 h測血鉀一次并心電圖檢測；可通過輸入葡萄糖及胰島素促進鉀離子進入細胞，而葡萄糖酸鈣可減少心律失常發(fā)生的風(fēng)險［9］。高磷酸血癥的處理可采用磷酸鹽結(jié)合劑如鋁鹽或者思維拉姆［6］。血磷酸鹽水平的控制可一定程度上減少低鈣血癥的發(fā)生，無癥狀的低鈣血癥無需處理，有癥狀則可靜脈注射葡萄糖酸鈣，但應(yīng)考慮磷酸鈣沉積導(dǎo)致尿路梗阻的可能性。值得注意的是，對于有持續(xù)或加重的梗阻性腎病導(dǎo)致急性腎衰竭或者有明顯少尿及嚴重電解質(zhì)紊亂者，應(yīng)該考慮進行血液透析［6］。本病例由于缺乏TLS危險因素的評估，術(shù)前未采取相應(yīng)的預(yù)防措施，包括水化、別嘌呤醇或拉布立酶的應(yīng)用，術(shù)后短期內(nèi)無明顯臨床表現(xiàn)未予以相關(guān)實驗室檢查，術(shù)后第3天并發(fā)TLS，病情進展快，呈現(xiàn)多器官功能衰竭，以至于搶救失敗。

總之，TLS是一類由于瘤細胞的大量崩解釋放細胞內(nèi)容物和代謝產(chǎn)物而引起的腫瘤學(xué)急癥，可并發(fā)于肝癌化療栓塞術(shù)后。術(shù)前根據(jù)TLS危險因素對患者分層并采取相應(yīng)預(yù)防措施很有必要，積極水化和降尿酸治療是治療TLS的主要方法。

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