膽道金屬裸支架與125I粒子支架治療惡性膽道梗阻的療效對(duì)比：一項(xiàng)單中心前瞻性研究

周 廣， 肖恩華，尚全良， 陳 柱，馬 聰， 陳翔宇， 羅建光，朱 暉， 張子曙

惡性膽道梗阻是指由于各種惡性病變直接或間接侵犯膽道，造成膽汁排泄不暢甚至完全堵塞的膽道機(jī)械性梗阻。惡性膽道梗阻起病隱匿，且缺乏靈敏的診斷方法，因此早期診斷非常困難。較常見的病因有膽管癌、膽囊癌、胰頭癌、十二指腸乳頭癌、肝癌及轉(zhuǎn)移癌等［1-2］。對(duì)于惡性膽道梗阻的患者，應(yīng)盡可能以外科手術(shù)的方式根除病因［3］。但是上述部位惡性腫瘤起病隱匿，就診時(shí)腫瘤往往已發(fā)展至晚期，外科根治性切除率僅為10%～20%［4］。對(duì)于已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者而言，經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）聯(lián)合支架成形術(shù)是治療惡性膽道梗阻的常用姑息性治療方案。普通金屬支架已在臨床廣泛應(yīng)用于惡性膽道梗阻患者，并且近期療效確切［5］。目前已有大樣本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了125I粒子支架的安全性及有效性［6-9］，本研究旨在比較普通金屬支架與125I粒子支架在治療惡性膽道梗阻方面的療效。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 本研究為單中心研究，是由東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院125I粒子內(nèi)照射膽道支架治療惡性膽道梗阻的全國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究的一部分，本研究所有病例均來自中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院放射介入科。本研究?jī)?nèi)容及方法經(jīng)湘雅二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過（審批號(hào)：（2013）倫審科第10號(hào)）。所有參與者均于術(shù)前簽署知情同意書。將2015年5月—2016年9月治療的32例惡性膽道梗阻患者相關(guān)資料上報(bào)至隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中心組織（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院滕皋軍團(tuán)隊(duì)），由其統(tǒng)一按隨機(jī)原則進(jìn)行分組（采用完全隨機(jī)的方法，用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)號(hào)，按照病例與中心聯(lián)系后確定入組的先后順序獲得隨機(jī)號(hào)后確定進(jìn)入觀察組或?qū)φ战M），結(jié)果行普通膽道金屬裸支架植入者（對(duì)照組）21例，行膽道放射性125I粒子支架植入（觀察組）11例，兩組病例基本資料見表1。

1.1.2 設(shè)備及材料 數(shù)字減影血管造影機(jī)（GE Optima CL 323i）、高壓注射器（M340639）、碘海醇（350）、 肝素 0.9%NaCl溶液、2～10 mL 各型注射器。穿刺及引流器械：經(jīng)皮肝穿刺膽道引流套管針及導(dǎo)入系統(tǒng)（COOK美國(guó)）、Terumo超滑導(dǎo)絲、Amplatz超硬導(dǎo)絲、球囊導(dǎo)管、5 F Cobra導(dǎo)管，引流導(dǎo)管和膽道支架由南京微創(chuàng)醫(yī)療提供，支架長(zhǎng)度40～80 mm，支架直徑常用為6～10 mm。125I粒子（中國(guó)原子能科學(xué)研究院提供，半衰期59.6 d，單個(gè)粒子最大輻射半徑1.7 cm、放射性活度為0.6～0.8 mCi）。

表1 兩組病例基本資料對(duì)比 例/%

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均在術(shù)前簽署知情同意書，并于術(shù)前24 h及術(shù)后3 d預(yù)防性使用抗生素。手術(shù)先行PTCD術(shù)，放置外引流或內(nèi)外引流管引流膽汁，待患者黃疸部分消退及一般情況好轉(zhuǎn)后（約7 d），再行經(jīng)PTCD引流管造影及支架植入。

1.2.1.1 對(duì)照組手術(shù)方法：通過PTCD引流管引入導(dǎo)絲，操作導(dǎo)絲通過膽道狹窄或閉塞段進(jìn)入十二指腸，通過導(dǎo)絲引入導(dǎo)管，退出導(dǎo)絲后造影，明確膽道梗阻長(zhǎng)度及位置，選擇合適尺寸的金屬裸支架，引入超硬導(dǎo)絲及球囊導(dǎo)管，擴(kuò)張膽道梗阻段，然后通過超硬導(dǎo)絲送入支架推送系統(tǒng)，在DSA透視下確定支架錨定點(diǎn)并釋放支架，支架兩端均需超過梗阻段至少1 cm，見圖1。

圖1 男，75歲，胰腺癌并梗阻性黃疸入院，支架植入過程在DSA引導(dǎo)下行PTCD+膽道支架植入術(shù)

1.2.1.2 觀察組手術(shù)方法：①放射性粒子，采用中國(guó)原子能科學(xué)研究院反應(yīng)堆工程研究設(shè)計(jì)所生產(chǎn)的125I粒子，產(chǎn)品呈圓柱狀，長(zhǎng)度為4.8 mm，直徑為0.8 mm。②采用北京天航科霖科技發(fā)展有限公司的計(jì)算機(jī)輔助治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS），對(duì)患者上腹部CT圖像上引起膽道梗阻對(duì)腫塊進(jìn)行三維立體顯示，根據(jù)腫塊的大小及形狀計(jì)算所需125I粒子的數(shù)量。根據(jù)計(jì)算結(jié)果將所需125I粒子有規(guī)則的嵌入膽管內(nèi)照射支架（南京微創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司），制成125I粒子支架，粒子間距在10～15 mm，要求粒子照射野須覆蓋病灶遠(yuǎn)近兩端。將125I粒子支架壓縮至膽道支架釋放器內(nèi)。③通過PTCD引流管引入導(dǎo)絲，操作導(dǎo)絲通過膽道狹窄或閉塞段進(jìn)入十二指腸，通過導(dǎo)絲引入導(dǎo)管，退出導(dǎo)絲后造影，明確膽道梗阻長(zhǎng)度及位置，選擇合適尺寸的粒子支架，引入超硬導(dǎo)絲及球囊導(dǎo)管，擴(kuò)張膽道梗阻段，然后通過超硬導(dǎo)絲送入125I粒子支架推送系統(tǒng)，在DSA透視下確定支架錨定點(diǎn)并釋放125I粒子支架，要求125I粒子支架兩端均超過病變1 cm，再經(jīng)超硬導(dǎo)絲送入普通金屬裸支架，將金屬裸支架套入125I粒子支架內(nèi)并釋放，要求裸支架長(zhǎng)于125I粒子支架，裸支架兩端均需超過125I粒子支架。見圖2。

圖2 男，68歲，因膽囊癌侵犯膽總管致梗阻性黃疸DSA引導(dǎo)下行PTCD+膽道粒子支架植入過程

1.2.2 術(shù)后處理及觀察指標(biāo) 兩組患者術(shù)前即時(shí)和術(shù)后3 d均予以抗生素治療預(yù)防感染以及保肝、調(diào)節(jié)水及電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。術(shù)后密切觀察外引流管每天的引流量、引流液體顏色，定期用0.9%NaCl溶液沖洗引流管，保持引流管通暢。本次研究的觀察指標(biāo)：①檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月總膽紅素（TIBL）、直接膽紅素（DBIL）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA19-9）指標(biāo)，進(jìn)行比較。②觀察并比較兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，PTCD術(shù)后常見并發(fā)癥包括膽道出血、膽汁漏、胰腺炎、膽道感染、氣胸及支架移位等。③隨訪支架通暢時(shí)間及患者生存時(shí)間，支架通暢時(shí)間定義為自支架植入至支架再次狹窄（經(jīng)DSA造影、CT、MRI或B超證實(shí)）或患者死亡或末次隨訪時(shí)間；患者生存時(shí)間定義為自支架植入至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.2.3 隨訪 隨訪期為5～21個(gè)月，采用電話聯(lián)系及門診復(fù)查等方式，隨訪時(shí)間截止于2017年2月。隨訪方式為所有患者術(shù)后1個(gè)月返院復(fù)查血清TIBL、DBIL、CEA、CA19-9 指標(biāo)及支架開通情況，之后每3～6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括患者膽道梗阻相關(guān)癥狀及體征變化情況以及肝腎功能、腹部CT、MRI或者B超檢查結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)資料使用SPSS軟件23.0版本進(jìn)行處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，計(jì)數(shù)資料間比較采用卡方檢驗(yàn)，1＜理論頻數(shù)＜5采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜1采用Fisher確切概率法，支架通暢時(shí)間及患者生存時(shí)間采用Graphpad7.0繪制曲線，并用Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較

兩組患者術(shù)后1個(gè)月血清TIBL、DBIL指標(biāo)，兩組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CEA、CA19-9指標(biāo)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組術(shù)后1個(gè)月支架通暢率為100%，對(duì)照組為90.5%。觀察組術(shù)前及術(shù)后 1 月血清 TIBL、DBIL、CEA、CA19-9 指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月血清TIBL、DBIL指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CEA、CA19-9指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2～4。

表2 兩組患者術(shù)后1個(gè)月生化指標(biāo)及支架通暢率比較 x±s

表3 觀察組患者術(shù)前及術(shù)后生化指標(biāo)比較x±s

表4 對(duì)照組患者術(shù)前及術(shù)后生化指標(biāo)比較x±s

2.2 遠(yuǎn)期療效比較

觀察組患者3、6、9、12個(gè)月支架通暢率分別為100%、72.7%、18.2%、18.2%，對(duì)照組分別為23.8%、4.8%、0%、0%，兩組支架通暢率比較3、6個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），9和12個(gè)月差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后放射性125I粒子支架組中位通暢時(shí)間及平均通暢時(shí)間（5.83個(gè)月，7.55個(gè)月）均長(zhǎng)于普通金屬膽道支架組（2.23個(gè)月，2.53個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.879，P＝0.015＜0.05），支架通暢時(shí)間比較如圖3。

2.3 生存時(shí)間的比較

對(duì)照組中位生存時(shí)間及平均生存時(shí)間分別為4.57個(gè)月、5.79個(gè)月，觀察組分別為12.43個(gè)月、12.00個(gè)月，觀察組生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，兩組生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.791，P＝0.029＜0.05）。繪制生存時(shí)間曲線如圖3所示。

圖3 兩組支架通暢時(shí)間曲線和生存時(shí)間曲線

3 討論

惡性膽道梗阻所致梗阻性黃疸是臨床常見疾病，是由多種惡性疾病侵犯膽道系統(tǒng)導(dǎo)致膽道機(jī)械性梗阻而引起的黃疸。目前治療的方式主要有外科手術(shù)、PTCD及支架植入術(shù)、內(nèi)鏡下膽道引流（ERCP）及支架植入術(shù)。早期應(yīng)以根治性外科手術(shù)為首選治療方法［3］，但外科手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多，另外惡性膽道梗阻發(fā)病隱匿，患者入院后惡性腫瘤往往已發(fā)展至中晚期，外科手術(shù)已無法行根治性切除。因此，臨床上惡性膽道梗阻以PTCD及支架植入術(shù)、ERCP及支架植入術(shù)等姑息性治療為主。經(jīng)皮肝穿刺膽道引流及支架植入術(shù)通過微創(chuàng)的方法迅速解除膽道梗阻，改善黃疸、腹痛以及皮膚瘙癢等臨床癥狀，防止梗阻性黃疸導(dǎo)致的肝功能衰竭，達(dá)到提高患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)患者生存期的目的，是安全有效的治療方法［5］。雖然膽道引流及支架植入能有效緩解黃疸，但是普通支架對(duì)引起梗阻性黃疸的腫瘤沒有任何治療效果，隨著腫瘤的進(jìn)展，支架腔內(nèi)或/和兩端會(huì)因腫瘤的侵犯而狹窄或閉塞［10］。要解決支架再狹窄的問題，需要在解除膽道梗阻的同時(shí)積極治療引起膽道梗阻的病因。這就需要在PTCD及支架植入的同時(shí)聯(lián)合抗腫瘤治療。

放射性125I粒子是微型低劑量粒子源，有效照射半徑為15～20 mm，半衰期為59.6 d，可以低劑量對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)性照射，對(duì)腫瘤產(chǎn)生持續(xù)、強(qiáng)大的殺滅作用，靶區(qū)內(nèi)劑量很高，周圍正常組織受影響很小。黃克兢等［7］研究表明支架聯(lián)合125I進(jìn)行腔內(nèi)放射治療能有效延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間及患者的生存期，支架的中位通暢時(shí)間達(dá)19個(gè)月。國(guó)內(nèi)滕皋軍等［8］將膽道金屬支架與125I內(nèi)照射支架合為一體，制成125I粒子支架，簡(jiǎn)化了操作步驟，減少相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)也證明了膽管內(nèi)植入125I粒子支架的可行性與安全性。本研究中，觀察組與對(duì)照組手術(shù)成功率及術(shù)后1個(gè)月內(nèi)支架通暢率分別為100%、90.5%，短期療效無明顯差異，比較兩組支架平均通暢時(shí)間及中位通暢時(shí)間，觀察組達(dá)到7.5個(gè)月、5.8個(gè)月，對(duì)照組為2.5、2.2個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組平均生存時(shí)間及中位生存時(shí)間，觀察組達(dá)到12.0個(gè)月、12.4個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的5.8個(gè)月、4.6個(gè)月（P＜0.05）。CA19-9及CEA是兩項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物［11］，微量存在于正常人體血清中，CA19-9升高見于胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌和胃癌等惡性腫瘤［12］，CEA 升高常見于大腸癌、胰腺癌、膽管癌等腫瘤［13］，因此，本研究將 CA19-9和 CEA作為觀察指標(biāo)，其對(duì)膽管癌、胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷及病情變化監(jiān)測(cè)有重要參考價(jià)值。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在植入125I粒子支架1個(gè)月后CA19-9和CEA與術(shù)前相比均明顯降低（P＜0.05），而植入普通金屬裸支架的對(duì)照組術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月兩項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這間接證明膽道125I粒子支架的腔內(nèi)照射在一定程度上控制了惡性腫瘤的進(jìn)展，對(duì)延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間、提高患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期有重要意義。

綜上所述，膽道125I粒子支架對(duì)惡性膽道梗阻的療效明顯優(yōu)于普通金屬裸支架，經(jīng)皮肝穿刺膽道引流配合膽道125I粒子支架植入為惡性膽道梗阻患者提供了一種安全、有效的新治療方法，具有非常重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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