利奈唑胺制備工藝的優化研究

顧榮領，羅海榮

(1.銅仁學院 材料與化學工程學院，貴州 銅仁 554300；2.浙江海正藥業股份有限公司，浙江 臺州 318000)

利奈唑胺(Linezolid，1)作用于細菌50S核糖亞單位，為細菌蛋白質合成抑制劑[1]，是全新類別的噁唑烷酮類合成抗菌藥物，由美國Phfizer公司研制，2000年獲得美國FDA批準上市，商品名為斯沃(Zyvox?)，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染等[2]。文獻[3]綜述了1的合成方法，文獻[4]以嗎啉和3,4-二氟硝基苯為原料，經縮合、還原、酰化、環合、堿性水解、甲磺酰化、疊氮基取代、還原和乙酰化得到利奈唑胺，該法用到鐵粉/氫氣還原硝基，以及劇毒試劑光氣，且路線較長，收率不高。張福利等[5]利用鈀碳作催化劑，甲酸銨作氫源還原硝基，再和(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺環合，再水合肼作用下肼解，最后醋酐的作用下酰化得到產物，該工藝路線短，成本低，操作簡單，收率高。本文對該合成路線的部分反應條件進行了優化，首先，在還原反應步驟，考慮到甲酸銨的用量較大，三廢處理成本較高，我們采用鈀碳作催化劑，氫氣作氫源還原硝基，并對反應中產生的脫氟雜質的控制與去除進行了研究，其次，在環化反應步驟，我們采用固體光氣替代光氣酰化，并對固體光氣參與反應的反應溫度及其用量進行了優化，合成路線如圖1所示。

圖1 利奈唑胺的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

3,4-二氟硝基苯(上虞市謝氏化學工業有限公司)，嗎啉(中國石油吉林石化公司)，(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(4，浙江海正藥業股份有限公司)，其余所用的試劑均為分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 3-氟-4-嗎啉基硝基苯(2)的制備

在裝有攪拌器，溫度計，滴加漏斗的1 L三口圓底燒瓶中，加入3,4-二氟硝基苯(55.0 g，346 mmol)溶于乙醇200 mL中，加入碳酸鈉(22.0 g，0.6 eq)，再室溫下滴加嗎啉(40.0 g，459 mmol，1.3 eq)滴畢，加熱回流2 h。反應畢，冰浴冷卻后抽濾，再用100 mL水洗滌，再真空抽干，得淡黃色晶體粉末77.0 g，收率98%，mp 112～113℃，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.99～8.02 (m,1H),7.90 (dd,1H,J=2.5,13.0 Hz),6.90 (t,1H,J=9.0 Hz),3.88 (t,1H,J=5.0 Hz),3.28～3.32 (m,4H)。

1.2.2 3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺(3)的制備

在裝有攪拌器，溫度計的1L三口圓底燒瓶中，依次加入2(40.0 g，176.8 mmol)，甲醇400 mL，氮氣置換空氣三次，再加入鈀碳(2.0 g，5%w/w)，冷卻至5℃，再用氮氣置換三次，然后用氫氣置換氮氣三次，反應2 h。過濾濾除鈀碳，濃縮至干，用甲醇/水(1∶4，400 mL)重結晶，真空抽干，40℃烘干，得固體化合物30.8 g，收率89.0%，mp 122 ～ 123℃，1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 6.79 (1H,m),6.41 (2H,m),3.84 (4H,m),3.55 (2H,br s),2.96 (4H,m)。

1.2.3 (S)-[[N-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5--噁唑烷基]甲基]鄰苯二甲酰亞胺(5)的制備

先將固體光氣(25 g，84.2 mmol)與乙酸異戊酯50 mL加入到反應瓶中，室溫攪拌至溶清。然后滴加溶有化合物3 (27 g，137.6 mmol)的乙酸異戊酯350 mL溶液，滴畢，升溫至回流反應4 h。再依次投入化合物4(27 g，133.0 mmol)，無水溴化鋰(2.5 g，28.8mmol)。繼續回流反應0.5 h，反應結束后，加入100 mL水，降溫至0℃，繼續攪拌2 h，過濾，抽干，得到固體化合物45 g，收率85%，mp 196 ～ 200℃，ESI-MS(m/z)：426(M+H),448(M+Na)，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.87 (m,2H),7.75 (m,2H),7.37 (dd,1H,J=3.5,11.0 Hz),7.10 (m,1H),6.90 (t,1H,J=8.4 Hz),4.95 (m,1H),4.08 (m,2H),3.95 (m,2H),3.84 (m,4H),3.04 (m,4H)。

1.2.4 1的制備

將化合物5(45 g，105.8 mmol)、甲醇400 mL及水合肼(50%)35 mL，加入到1 L反應瓶中；加熱升溫至回流，保持回流反應1h，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至無液體流出，加入二氯甲烷300 mL，降溫至30℃，攪拌30 min，過濾，有機相用100 mL飽和鹽水洗滌，靜置分層，二氯甲烷層待用。將上述二氯甲烷層轉至反應瓶中，降溫至≤10℃，加入40 g三乙胺，控制溫度0～15℃，開始滴入35 g醋酸酐/二氯甲烷50 mL溶液至反應中，約30min滴畢，滴畢后，反應30 min，加入飲用水100 mL洗2次，有機相濃縮，用乙酸乙酯/正庚烷(6∶1，700 mL)重結晶，得白色固體31.4 g，收率88%，mp 179 ～170℃，1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.43(dd,1H,J=1.5,14.0 Hz),7.07 (d,1H,J=8.0 Hz),6.96 (t,1H,J=8.5 Hz),6.64(s,1H),4.78(s,1H),4.02(t,1H,J=9.0 Hz),3.88(t,4H,J=4.5 Hz),3.77(t,1H,J=7.5 Hz),3.65(s,2H),3.06(t,4H,J=4.5 Hz),2.02(s,3H)。

2 結果與討論

2.1 鈀碳-氫氣對還原反應的影響

在制備3的鈀碳催化還原反應中，文獻采用鈀碳/甲酸銨的方法，考慮到甲酸銨的用量較多，增加三廢處理成本，而且甲酸銨受熱分解為甲酸和氨氣，兩者又會在回流冷凝管道內重新生產甲酸銨，從而阻塞回流管，不利于工業化生產。本論文采用氫氣代替甲酸銨反應，同時考慮到鈀碳還原會有脫氟雜質的生成。因此，先考察不同的反應條件對3的影響(見表1)。從結果可以看出，反應溫度對收率影響不大，但對脫氟雜質的影響較大，溫度≤30℃，脫氟雜質的量可以有效控制，但是鈀碳的濃度增大，使脫氟雜質增加，考慮到脫氟雜質對成品質量的影響，最佳反應工藝條件為：鈀碳5%，甲醇，≤30℃反應2 h。

表1 不同的鈀碳加氫反應條件對3的影響

2.2 環合反應條件的優化

表2 固體光氣反應條件的優化

在制備5的環合反應步驟中，參考文獻方法，采用固體光氣的方法，考慮到工業化生產中存在光氣和氯化氫等氣體排放，需要對固體光氣的用量進行優化。考慮到反應溫度對反應收率影響較大，本文對固體光氣參與反應時溫度及其用量進行了優化(見表2)。結果發現：固體光氣用量為0.6 eq，采用乙酸異戊酯作為反應溶劑，120～140℃反應收率最高。

3 結論

本文優化了以嗎啉和3,4-二氟硝基苯為原料，通過縮合、還原、環合、肼解、和酰化反應工業化制備利奈唑胺的工藝，在還原反應中，用氫氣還原代替甲酸銨做氫源，在環合反應中，用固體光氣代替光氣反應構建噁唑烷酮，并優化固體光氣參與反應的反應溫度及其用量，確定了最佳反應條件，總收率達65.2%，產品結構經1HNMR、ESI-MS確證。

參考文獻

[1]於江泉,鄭瑞強,林 華,等.利奈唑胺治療糖肽類抗菌藥無效的耐甲氧西林革蘭陽性球菌感染3例分析[J].現代預防醫學,2010,37(4):800.

[2]崔向麗,趙志剛.新型噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺[J].中國新藥雜志,2008,17(6):530-533.

[3]陳 煒,胡建良,張興賢.利奈唑胺合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志,2010,41(1):62-63.

[4]黃 強,李 華,牛柏林,等.(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制備工藝:CN,1772750A[P].2006-10-01.

[5]張福利,楊春波,梁 斌,等.利奈唑胺中間體的制備方法:CN,103254148A[P].2013-08-21.