新一代廣譜抗生素替加環素的專利解析

周 靜，范鑫鑫

(1.國家知識產權局專利局專利審查協作湖北中心，湖北 武漢 430000；2.國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京 100000)

2005年6月，美國制藥巨頭惠氏(Wyeth)制藥公司的新型廣譜抗生素藥替加環素(Tigecycline)獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，2010 年 11 月美國惠氏制藥公司獲得在中國銷售的資格。

替加環素是一種新型廣譜活性的靜脈注射用抗生素，對有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性[1-5]，是甘氨酰四環素類中的首個藥品。其化學名稱為：(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺，化學結構如下：

替加環素是目前治療超級細菌最新的抗生素品種，目前高效低毒的抗生素非常少，因此全世界都在關注此品種。

基于行業發展需求，本文從原研企業惠氏制藥公司的替加環素專利策略、替加環素專利申請現狀角度出發，對替加環素相關技術進行了剖析。

1 替加環素專利策略

替加環素最早公開在美國氰胺公司(被美國惠氏制藥公司收購)的美國專利US5494903、US5284963和US5529990中，分別保護化合物及其制備方法以及治療用途。

原研企業惠氏公司對替加環素在中國的市場寄予厚望，對其化合物、制備方法、藥物組合物、用途等進行了全面的專利保護工作，其最早在中國申請的替加環素專利是CN92112130.X，申請日為1992年10月3日，其原始權利要求請求保護化合物及制備方法，最終僅化合物的制備方法獲得授權保護，授權公告日為2000年1月12日，其專利權于2012年10月終止。

核心專利CN93108134.3的原始申請文件請求保護化合物替加環素、制備方法和組合物，申請日為1993年7月1日，化合物替加環素、制備方法和組合物均授權，授權公告日為1997年3月12日，于 2010年9月專利權終止。

CN93109819.X的原始申請文件請求保護替加環素主環上的取代基經改造后的衍生物及其制備方法，申請日為1993年8月13日，化合物和制備方法均獲得授權，授權公告日為2000年1月26日，專利權于2010年11月終止。

CN93116403.6請求保護主環上的取代基結構改造后的替加環素衍生物及其制備方法，申請日為1993年8月13日，其化合物和制備方法均授權，授權公告日為1997年3月26日，專利權于2010年11月終止。

CN93107916.0原始申請文件請求保護主環上的取代基結構改造后的替加環素衍生物及其制備方法，申請日為1993年7月1日，其化合物和制備方法均獲得授權，授權公告日為1996年10月23日，于2010年9月專利權終止。

CN93106625.5請求保護一種替加環素的制備方法，申請日為1993年6月11日，授權公告日為1998年4月1日，專利權于2010年6月終止。

CN93107463.0 請求保護替加環素的制備方法，申請日為1993年6月17日，授權公告日為1998年3月11日，專利權于2011年6月終止。

惠氏公司除了對替加環素化合物、制備方法、藥物組合物、用途等進行了保護外，還對晶體展開研究和專利保護，意在通過晶體專利對該藥進行繼續保護，該公司于2006年5月25日申請的專利CN101248038請求保護I～V型五種晶型。I晶型可以在二氯甲烷或(水/二氯甲烷的混合溶液)中制備，II晶型可以由I晶型在甲醇或(甲醇/二氯甲烷的混合溶液)中制備，II晶型的DSC顯示其為水合物。III晶型、IV晶型和V晶型也分別由I晶型在不同的溶劑中制備得到。但是，最終獲得授權的僅有I晶型及其組合物。

除惠氏外，目前主要由以色列特瓦制藥(TEVA)公司和瑞士桑多斯(Sandoz AG)公司申請了多篇替加環素晶型專利，共有十多種晶型被保護，以色列特瓦制藥公司于2007.04.24申請的CN101479235，已經授權一種晶型；宮寧瑞于2011年10月27日申請的CN102417465授權一種晶型及其制備方法；CN102746183的結晶水合物被授權，江蘇奧賽康藥業的CN102898325的晶體A和B及其制備方法被授予專利權；其他替加環素的國內晶體申請被駁回或已視撤；還有一些晶體專利申請(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠的CN107304173,江蘇豪森的cn106431963、石藥集團的CN103833590)尚在審查中。

另外，以色列特瓦制藥公司的申請WO2008066935，該申請公開了16種替加環素的晶型；瑞士桑多斯公司分別申請了WO2008155405、WO2009062964、WO2009092680三件專利，一共公開了4種替加環素晶型及制備方法。

2 替加環素專利申請現狀

替加環素是美國惠氏公司給予前期氰胺公司的研發成果開發出的新型高效低毒抗生素，包括國內申請人在內的多家企業對其合成方法進行了改進，其合成方法主要是以米諾環素為原料，經過對9位的硝化、還原和酰化反應得到替加環素，主要包括[6]：

第一種是US5675030報道的將9-氨基米諾環素或其鹽在酸清除劑存在下進行氯乙酰化得到9-氯乙酰氨基米諾環素或其鹽，再和叔丁氨反應得到替加環素：

第二種是WO2006130500報道的將鹽酸米諾環素9位一鍋法消化還原后得到9-氨基米諾環素或其鹽，然后在水溶液進行酰基化反應得到替加環素：

上海來益生物藥物研究開發中心的CN101450916B，江蘇奧賽康藥業的CN102391148B分別于2012年11月21日、2014年1月8日被授權，武漢啟瑞藥業的CN102276497A被駁回。我國國內藥企在合成方法改進方面具備一定創新實力，因此可能是今后研發的熱點。

根據ECCMID的數據顯示，單一使用替加環素對全球重癥監護病房的住院患者常見的感染具有廣譜抗菌療效。替加環素向醫生們提供了一種新的、可在治療初期當病因尚未明了時供選擇的廣譜抗生素[7]，并且不需根據腎功能受損情況調整劑量，使用方便，每12h用一次即可。最常見的不良反應為惡心(29.5%)和嘔吐(19.7%)。

國內巨大的商業市場，引來諸多國內制藥廠商的加入，國內多家制藥企業對替加環素進行了中國專利申請，申請數量排名靠前的有：江蘇豪森、浙江醫藥股份有限公司、成都百裕科技制藥有限公司、江蘇奧賽康藥業分別有8、5、4、4件申請。國內企業應密切關注替加環素相關專利的審查過程，重視合成方法、晶體和制劑等專利對市場的影響，避免或減少侵權風險；同時，可加強對替加環素結構改造的研發，尋找新的分子衍生物作為突破。

參考文獻

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[3]Sun Y,Cai Y,Liu X,et al.The emergence of clinical resistance to tigecycline[J].Int J Antimicrob Agents,2013,41(2): 110-116.

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[7]劉昱東.利奈唑胺、替加環素、達托霉素、頭孢吡普等抗菌藥物對MRSA的抗菌活性[J].中國感染與化療雜志,2008,8(1):10-14.