黃酮類化合物與其他化合物相互作用的研究進展

郎宇曦，馬 巖，李 斌，顏廷才，張 琦，丑述睿，林 楊，王月華，孟憲軍,*

黃酮類化合物是一類從天然植物體中分離出來的色素，主要指2 個帶有酚羥基的苯環（A和B）經由中心三碳鏈相互連接而形成的，即以C6-C3-C6為基本碳骨架構成的一系列化合物。依據三碳鍵（C3）的氧化水平和B環連接位點的差異等，可將黃酮類化合物分為黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、花色素類、查爾酮類、橙酮類、黃烷類等（圖1）。酚羥基上連接多種官能團便形成了多樣的黃酮衍生物，這些衍生物根據配基的不同會呈現出不同的生物活性[1]。

圖1 黃酮類化合物碳骨架圖Fig. 1 Carbon skeleton of flavonoids

黃酮類化合物在人類的食物如糧食、水果等中廣泛存在，其作為一種天然色素，因獨特的化學結構而對人類和動物具有許多重要的生理、生化作用，具有高食用和藥用價值，它的抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、抗癌、抗衰老、保肝、保護心血管、清除自由基、提高免疫力等生物活性和功能是不容小覷的；對它的研究開發可以代替安全性不穩定的人工合成色素[2-3]。而黃酮類化合物在自然界中通常與其他化合物共同存在，人類食用富含黃酮類化合物的食物時也往往伴隨著攝入其他化合物，并且黃酮類化合物被食用后也可以與人體內的其他化合物作用，如碳水化合物、脂肪、蛋白質、酸等，它們之間的相互作用與黃酮類化合物自身特性的變化以及其如何在體內發揮各種各樣的生理活性密切相關，這也是當下該領域備受人們關注的課題之一。本文綜述了黃酮類化合物與幾類常見的化合物之間相互作用的研究進展。

1 脂類化合物

1.1 黃酮類化合物的脂溶性

一般來說，黃酮類化合物的脂溶性因其連接的基團不同而各有差異，比如黃酮類化合物在母核上引入羥基時隨著羥基數量增加水溶性增加，而引入甲氧基、異戊烯基等基團脂溶性會相對增加[4-5]。親脂性能的增加最直觀的益處是能增加黃酮類化合物通過細胞膜進入細胞內發揮其作用的能力，提高其生物利用率和生物活性[6]。Sohn等[7]對在5 種天然植物中分離出來的18 種異戊烯基黃酮的研究中發現了其均有抑菌活性，這是因為其易于通過細胞膜進入細胞內，因此顯示了較強的抗菌能力。

1.2 脂質與黃酮類化合物在體內吸收的相互影響

人體攝入的脂質90%為甘油三酯，其余是磷脂和膽固醇，脂質主要在小腸內消化吸收，多達95%通過胰脂肪酶消化，這種酶主要作用于甘油三酯，同時膽固醇主要通過膽固醇酯酶來水解，黃酮類化合物正是通過抑制它們的活性來抑制脂肪在人體中的吸收。Rahim等[8]研究中顯示表沒食子兒茶素和表沒食子兒茶素沒食子酸酯具有較強的抑制胰脂肪酶的作用，從而能夠抑制脂肪的吸收；Sugiyama等[9]對蘋果多酚的研究中發現其多酚中的原花青素通過抑制胰脂肪酶來抑制人體對甘油三酯吸收。Yao Shulong等[10]在對黑米的研究中發現其花色苷對抑制膽固醇的吸收也有顯著作用，這個發現對降低血脂有很大意義。

而脂類物質對黃酮類化合物的影響卻較小。例如，Schramm等[11]對可可的研究中顯示食物中的脂肪對可可中黃烷醇的吸收影響非常之小。

1.3 脂質體提高黃酮類化合物穩定性

盡管黃酮類化合物有抗氧化等各種生理活性，但其不穩定性是限制其發揮生物活性的一大障礙。為了克服這一阻礙，有大量的研究證明將脂質體作為載體，與黃酮結合成為黃酮脂質體，可提高黃酮在生物體內的吸收率與有效性[12-16]。H?drich等[14]對槲皮素的研究中顯示，由于槲皮素在人體內高度系統前代謝和低水溶性的影響使其口服生物利用率很低，但利用規格為20 nm的脂質納米載體包裹并保護槲皮素，能夠延緩槲皮素在體內的釋放，大大提高了其口服生物利用率。孟祥平[15]、嚴航[16]等對葛根黃酮脂質體和體外模擬實驗的研究中顯示這種脂質體有效地提高了黃酮的穩定性，使其更多地發揮生物活性和藥理作用。

1.4 黃酮類化合物抑制脂質過氧化

以多聚不飽和脂肪酸為首的脂類化合物，在自由基的作用下十分容易發生過氧化反應，由于脂類化合物在細胞膜中比重很大，因此脂質過氧化對細胞的損傷是不可小覷的，這也與人體的衰老以及各類疾病密切相關[17-18]。黃酮類化合物有積極地抗脂質過氧化作用，Ozsahin等[19]對Camarosa、Selva和Dorit 3 個種植地區的草莓的研究中顯示其草莓中的黃酮類化合物均顯示了強抑制脂質過氧化的活性。國內學者付明等[20]將藤茶葉中的黃酮與VC比較，結果顯示黃酮類化合物的抗脂質過氧化作用更強。

2 蛋白質

2.1 作用機制

黃酮類化合物與蛋白質的相互作用一般通過非共價作用力或共價鍵的作用結合而實現的。非共價作用力占大多數，包括氫鍵、范德華力、疏水作用力和離子相互作用等，它是可逆的。而共價鍵是不可逆的，比非共價作用力穩定。溫度、pH值、蛋白質類型與濃度、黃酮類化合物的類型與結構等都會影響它們之間的結合[21]。如Arroyo-Maya等[22]利用熒光光譜研究黃酮類化合物和蛋白質交互作用的特點，發現天竺葵色素在pH值為3和7的時候與β-乳球蛋白都是通過相互間的疏水作用自發結合，而與酪蛋白結合時，在pH值為3的條件下是通過氫鍵，在pH值為7時是通過疏水作用。Tantoush等[23]在對櫻桃酚類物質和β-乳球蛋白的研究中發現櫻桃中以花青素為主要成分的酚類物質與β-乳球蛋白在漆酶作用下通過無二硫化物共價鍵發生交聯。

2.2 對蛋白質的影響

黃酮類化合物與蛋白質結合后，對蛋白質的性能有明顯的影響。黃酮類化合物與蛋白質結合后會改變蛋白質的結構，從而改變其性能，如溶解性、穩定性、生物利用率、營養特性等。Zerrin等[24]對綠茶黃酮和乳蛋白相互作用的研究中表明，黃酮與牛乳蛋白的疏水位點有很強的吸引力，結合會使蛋白表面的疏水位點減少，疏水性能下降。Rawel等[25]在對黃酮類化合物和酚酸與大豆蛋白相互作用的研究中表明，其與大豆蛋白的結合會改變蛋白質分子的靜電荷，影響蛋白質的溶解性、pH值等，同時會對氨基酸產生封閉作用，減少人體對如賴氨酸、色氨酸等必需氨基酸的利用率。Rohn等[26]將綠原酸和槲皮素與大豆蛋白結合后喂食大鼠，在其排泄物中發現氮的含量增加，說明可能這種結合會影響大鼠對蛋白的利用率，而Tantoush等[23]對以花青素為主要成分的酚類物質與β-乳球蛋白交聯的研究發現這種交聯可以促進消化后多肽的生物利用率并同時降低乳球蛋白的易致過敏性，提高了乳球蛋白的食用安全性。

酶的本質就是蛋白質，許多研究顯示黃酮類化合物可以抑制多種酶的活性，例如上文提到的與脂質吸收有關的胰脂肪酶，還有與血糖升高有關的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶等[27-28]。Arimboor等[29]對沙棘原花青素的研究中表明其能夠沉淀蛋白質并抑制消化酶，影響蛋白質的消化率；Rui等[30]對葡萄籽原花青素對α-淀粉酶抑制作用的研究中顯示其抑制作用與原花青素聚合度有關。

2.3 對黃酮類化合物的影響

同樣地，黃酮類化合物與蛋白質結合使黃酮類化合物的各類性能如抗氧化活性、生物利用率等發生改變。Arts等[31-32]對黃酮類化合物和蛋白結合后抗氧化能力的研究表明這種結合會掩飾黃酮類化合物的抗氧化能力。Bel??ak等[33]對不同品種巧克力的研究中發現盡管牛奶巧克力中可可含量比可可巧克力高，但牛奶巧克力中總酚，總黃酮含量和抗氧化活性是最低的，這是由于可可中的兒茶素和牛奶中的蛋白質強烈的相互作用掩蓋了兒茶素的抗氧化活性。而Neilson等[34]對加了牛奶的巧克力中可可黃酮體外實驗的研究中發現牛奶對可可中的黃烷-3-醇的生物利用率并沒有明顯的負面影響。Kyle等[35]在加入牛奶后對紅茶中多酚的影響研究中顯示在80 min內血漿中總酚質量分數為20%、兒茶素為32%、黃酮醇槲皮素為39%，它們并沒有受到牛奶添加的影響。Schramm等[11]對食物中的成分可可黃酮的作用的研究中也顯示，牛奶對黃酮在體內的吸收無影響[36]。

3 碳水化合物

3.1 糖基化黃酮

在自然界中就存在著與單糖或多糖連接的黃酮類物質，俗稱黃酮苷，其主要以O-糖基化衍生物形式存在于植物中，也有少數是以C-糖苷的形式，如葛根素、牡荊素等。隨著科技的發達，黃酮與糖基結合的人工方法也有很大進展，同時也證實了黃酮類化合物與糖類的結合在生物學上具有很大的意義[37-38]。

黃酮類化合物與單糖或多糖結合的現象在自然植物體中非常常見，如Wang Yuehua等[38]在對4 個品種的藍靛果的研究中發現矢車菊素-3-葡萄糖苷是是藍靛果中最主要的花色苷成分；陳嘉景等[39]在總結柑橘中類黃酮的組成中報道柑橘類水果中糖基化的黃酮多達40余種，且黃烷酮O-糖苷類、黃酮O-糖苷類和黃酮C-糖苷類含量最豐富。發現這類糖基修飾的黃酮類化合物后，人類開始不斷探究方法，采用來源于大自然的微生物、植物細胞、酶等通過控制糖基連接位點，糖基種類和糖基數目來定向合成黃酮糖苷類化合物，使糖基化修飾更加高效并具有針對性，現如今這項技術已經取得了重大突破[40-41]，如Ferreyra等[42]分離出了了一種cDNA編碼的雙功能性的糖基轉移酶——UGT708A6，在以2-羥基黃酮為底物的體外實驗和在酵母中共同表達ZmF2H1和 UGT708A6的體內活性實驗中，這種酶顯示了可合成C-糖苷黃酮的活性；而在大腸桿菌生物轉化實驗和在使用純化的重組蛋白體外實驗中，這種酶可以合成O-糖苷黃酮。糖基化會使黃酮的水溶性、穩定性和功能性等均發生改變，并使其具有抗菌、抗炎、抗氧化等生物活性，這在醫藥、食品都中有很高的利用價值[43]。Yang等[44]對槐花的干花瓣中提取的糖苷黃酮的研究顯示其較好地抑制了會導致人類牙齲齒的變形鏈球菌的活性；Xie Yang等[45]對野生雅蔥草本植物中提取的糖苷黃酮衍生物的研究中證實了其有保護肝臟的活性；Lee等[46]對分離出的新型碳甘黃酮斯皮諾素的研究表明其具有通過上調成年海馬神經發生或激活細胞外信號調節蛋白激酶（extracellular-regulated kinase，ERK）-反應元件結合蛋白（cAMP response elementbinding protein，CREB）-腦源性神經營養因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）信號通路來治療精神疾病患者的認知功能紊亂的生物活性。

3.2 相互作用

黃酮類化合物與碳水化合物可以通過氫鍵、疏水作用等互相作用[47]。Padayachee等[48]對花色苷和植物細胞壁結合的研究中發現花色苷與細胞壁上的果膠和纖維素均可結合，與果膠通過離子相互作用，與纖維素通過疏水相互作用，酰化花色苷與細胞壁的結合率會比未酰化的多5%～10%。Wang Yuxue等[49]對燕麥β-葡聚糖與多酚相互作用的研究顯示黃酮類化合物的吸附能力從高到低為黃酮醇＞黃酮＞黃烷酮＞異黃酮。這兩類物質的結合會對彼此都產生影響。Schramm等[11]通過人體實驗證明同時攝入碳水化合物和黃酮類化合物可以促進黃酮類化合物的吸收。根據MacDonald[50]和Tuohy[51]等的研究，在人體內，黃酮類物質與碳水化合物的結合，可以將膳食纖維看作載體，保護黃酮不被酶分解并將其運輸到結腸中釋放出來，再與各類酶和微生物作用從而提高了黃酮類化合物的利用率，同時作用后的代謝物有很積極的抗菌、抗炎等活性并且能夠降低患結腸癌的風險。另一方面，碳水化合物與黃酮類化合物的結合抑制黃酮與有效蛋白的結合，如Gon?alves等[52]的研究顯示多聚半乳糖醛酸、阿拉伯樹膠、果膠、黃原膠原可以阻止花青素B3和胰蛋白酶的結合。

4 酸類物質

4.1 相互作用

黃酮類化合物的極不穩定性極大地限制了其實際應用，大量研究表明酸類物質對黃酮類化合物有輔色作用并能提高其穩定性。張麗霞等[53]對黑莓花色苷的研究顯示草酸、丙二酸和蘋果酸對黑莓花色苷均具有輔色作用并能提高其熱穩定性，其中草酸效果最好，草酸作用下黑莓花色苷與輔色前相比成分未發生變化，推測草酸通過分子間非共價鍵與黑莓花色苷作用進行輔色。Jiao Yuzhi等[54]對阿魏酸對紫玉米花色苷作用的研究顯示阿魏酸可以加強花色苷的色澤并提高其在貯藏和加熱中的穩定性。同時黃酮類化合物可以抑制酸在人體內轉化成有害物質，Wong等[55]對黃酮和羥基肉桂酸在機體內的相互作用的研究顯示黃酮類物質能有效抑制羥基肉桂酸硫酸化，產生有害的硫酸化代謝產物。

4.2 黃酮酰基化

人們在植物體內發現了糖基化黃酮類化合物與有機酸或脂肪酸結合的?；a物，Giusti等[56]對可食用資源的花色苷的研究中指出蘿卜、紅皮馬鈴薯、紅葉卷心菜、黑胡蘿卜等中都存在?；幕ㄉ铡Ｍ瑫r，人工合成?；S酮化合物的技術也日漸成熟，所用的方法主要為酶法和化學法，酶法大多使用南極假絲酵母脂肪酶B和枯草桿菌蛋白酶，主要的?；课皇屈S酮糖苷上糖基的醇羥基，少數發生在酚羥基上。?；Ｓ玫挠袡C酸為阿魏酸、咖啡酸、芥子酸、沒食子酸等，脂肪酸為乙酸、草酸、蘋果酸、琥珀酸、月桂酸、棕櫚酸等，影響?；臈l件包括方法、pH值、溶劑、溫度、?；噭┑萚57-58]。如Xanthakis等[59]對酶法酰化黃酮的研究中表明以油酸為?；w轉化率為70%，α-亞麻酸為80%，γ-亞油酸為68%。Salem等[60]對?；滈L對異槲皮苷?；绊懙难芯匡@示隨著脂肪酸碳鏈從C4增加到C18，其轉化率和起始轉化速率均程下降趨勢；再比如Ziaullah等[61]利用超聲波輔助南極假絲酵母脂肪酶法，用脂肪酸?；に?’-葡萄糖苷和槲皮素-3-O-葡萄糖苷，結果證明利用超聲波輔助比傳統酶法的?；俾士旌芏唷ｕ；蟮狞S酮類化合物的生物活性、脂溶性、穩定性等都會有所增加，并且還可能被賦予新的性能，這會越來越多地應用于食品、化妝品、醫藥等領域中[62]。Zhao Changling等[63]總結了花色苷?；蟮奶匦?，表明了?；鬅o論在體內受消化酶影響還是體外受環境因素（pH值、溫度、光照等）影響其穩定性均比未酰化的強；同時在貯藏和加工過程中酰化花色苷也比未?；姆€定，雙?；幕ㄉ找葐熙；姆€定。Ma Xiang等[64]用酶法使用不同鏈長的脂肪酸?；袢~黃酮中的異葒草苷和異牡荊苷并探究其?；蟮男阅?，研究表明使用月桂酸?；瘍煞N黃酮的轉化率最高，?；稽c在葡萄糖苷上的羥基并且均為單?；?，?；蟮狞S酮脂溶性增加，但清除自由基的能力卻降低，這可能是由于?；瘻p少了發揮清除自由基能力的羥基數量。此外，Ma Xiang等[65]用南極假絲酵母脂肪酶B酶法酰化竹葉黃酮，以月桂酸為?；w得到了4 種酰化黃酮，結果顯示它們在炸土豆片中抑制丙烯酰胺生成的作用比未?；狞S酮要好。薛敏等[66]用乙酸和丙酸?；制ぼ蘸铣设制に?7-O-乙酸酯和柚皮素-7-O-丙酸酯，發現?；梢愿纳畦制ぼ盏乃苄圆⑻岣咂淇寡“宓木奂钚?，這對治療心血管疾病有很大意義。

5 其 他

黃酮類化合物之間也可以發生相互作用，如王維茜等[67]研究黃酮對刺葡萄花色苷輔色穩定化效果顯示槲皮素、黃芩素和蘆丁對刺葡萄花色苷均有輔色作用，其中槲皮素效果最強，并且這3 種黃酮均能提高花色苷的熱穩定性。丁豪等[68]對昆侖雪菊中5 種黃酮類化合物的研究顯示它們的抗氧化相互作用關系與化合物的結構和濃度有關，3′,4′-二羥基結構使多種黃酮化合物復配后抗氧化活性受到抑制，選擇適當的配比濃度可以有效地降低昆侖雪菊不同類黃酮化合物之間的拮抗作用。

同時，黃酮類化合物還可和許多其他物質有相互影響，對黃酮的影響主要體現在穩定性和功能性上。蔣益花等[69]對花色苷穩定性的總結中提到分子氧可使花色苷降解、二氧化硫可以漂白花色苷、金屬離子可與花色苷形成絡合物增加花色苷的穩定性等；倪良旭等[70]對滁菊茶湯中黃酮類化合物穩定性的研究表明強酸強堿均易破壞滁菊黃酮，金屬離子Cu2+、Fe3+、Al3+和Ca2+對黃酮穩定性影響較大，Na+、K+、Mg2+對穩定性無影響，氧化劑（H2O2）、還原劑（Na2SO3）對其穩定性有影響，而防腐劑（山梨酸鉀）對黃酮穩定性則無明顯影響；陳斌等[71]利用對甲基苯甲酰氯等一系列化合物合成了3 種新型苯并吡喃黃酮并證明了其有較好的抗腫瘤活性；魏朝治等[72]在對乳酸菌在黃酮類化合物生物轉化中的作用研究中發現通過乳酸菌發酵可以將黃酮糖苷去糖基化轉化成黃酮苷元，使其更易被人體吸收利用，大幅增強了黃酮的生物利用率。此外，Bautísta-Ortin等[73]發現兩種單寧含量相差不多但花色苷含量不同的葡萄釀成的紅酒的單寧含量不同，其原因是花色苷可與單寧競爭其與細胞壁相互作用的位點來提高單寧的釋放量。隨著科技的日益發達與人們的不斷探索，之后還會發掘出更多可與黃酮類化合物相互作用的物質，并將其中的積極作用應用于實際中。

6 結 語

黃酮類化合物一種多功能的活性物質，其抗氧化、抗炎抗癌等生物活性使其在醫藥和食品中具有很大的利用價值。根據人類的飲食習慣，食物中黃酮類化合物經常與其他成分一起攝入體內，并在體內消化與體內物質相互作用，因此探究黃酮類化合物與其他化合物的相互作用在生物學上具有非常大的意義。黃酮類化合物與其他化合物通過各種形式相互作用或結合產生本身不具備的功能或強化、弱化某種功能，其大多為積極作用，但也有少數負面影響。黃酮可以抑制體內脂肪的吸收和脂質過氧化，用脂質作載體可以提高黃酮在體內的穩定性，連接不同配基的黃酮脂溶性不同，較強的脂溶性會更易于黃酮發揮生物活性作用；蛋白質與黃酮通過非共價作用力或共價鍵結合，結合后會影響蛋白質活性，氨基酸的利用率等，但抑制某些酶的活性對人體有益，同時這種結合對黃酮在體內的吸收并無影響；糖基化的黃酮具有很高的生物活性，同時黃酮與碳水化合物結合也有很多積極效應；酸類化合物對黃酮的輔色作用對提高黃酮穩定性和維持黃酮的色澤有很大的幫助，并且酰基化黃酮的穩定性和脂溶性均有很大的提升，功能也有所改變，同時黃酮可以抑制酸在體內代謝成有害物質。

食品中物質種類豐富，在人體內代謝變化多樣，越來越多的研究表明黃酮類化合物在體內發揮生物活性的機制與黃酮類化合物同其他化合物之間的相互作用密不可分。天然黃酮類化合物雖然在自然界中廣泛存在，但因其結構復雜、溶解性差、作用位點多等特點，其生理活性的利用率并不是很高，限制了它們在醫學藥學等領域的應用。目前，仍需繼續探索黃酮與其他化合物之間的作用機制和黃酮的生理作用機制，找到更多可靠的依據，在減緩黃酮類化合物的不穩定性的同時將其功效盡大程度地發揮出來，這對黃酮類藥物和保健食品的開發有很大幫助。

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