H7N9禽流感防控展示我國傳染病防治能力和水平

潘鋒

“2017年國家科學技術獎勵大會”2018年1月8日在北京舉行，由中國工程院院士、傳染病診治國家重點實驗室主任李蘭娟教授領銜，聯合中國疾病預防控制中心、汕頭大學等11家單位共同完成的“以防控人感染H7N9禽流感為代表的新發傳染病防治體系重大創新和技術突破”項目獲2017國家科學技術進步獎特等獎，這也是該獎項設立以來我國衛生計生系統和教育系統首次獲此殊榮。

2018年1月20日，由《健康報》社主辦的“2018年中國衛生與健康科技創新發展高峰論壇”上，李蘭娟教授向記者介紹說，在傳染病防治和新藥創制兩個國家重大科技專項的支持下，為有效應對新發傳染病，傳染病診治國家重點實驗室研究團隊集中我國優勢力量承擔國家重大任務，創建國家平臺，協同創新，聯合攻關，在發現新病原、確認感染源等方面取得了六項重大創新和技術突破，成功防控了2013年人感染H7N9禽流感病毒疫情，這是中國整體醫療衛生水平提高的表現。

傳染病始終威脅人類健康

李蘭娟教授首先介紹說，人類的生存史就是與傳染病斗爭的歷史，而傳染病也始終是威脅人類健康的重大疾病。近百年來，全球就曾發生多次流感大流行，當前新發突發感染病依然嚴重威脅人類的生存，防治形勢十分嚴峻。據世界衛生組織（WHO）報告，2012年全球前10位死亡原因，感染性疾病占3種（腹瀉病、結核、艾滋病）；LANCET統計2015年全球前10位死亡原因，感染性疾病占4種（結核、艾滋病、下呼吸道感染、腹瀉病），在全球每年5 700萬死亡人口中，就有1 490萬人死于感染病。

李蘭娟教授說，傳染病防控是健康中國的重要內容之一，也是國家重大任務和能力的體現。“十二·五”期間，國家將重大傳染病防治作為16個重大科技專項之一給予支持，并將重大感染性疾病防治列入《國家中長期科學和技術發展綱要（2006-2020）》。傳染病防控有許多關鍵的科學問題有待探索，經過多年的不懈努力，研究團隊建立了代表“中國模式”和“中國技術”的新發傳染病防控四大體系和兩大平臺。針對發現新病原，在生物學特征、變異變遷、跨種傳播等主要研究領域建立了病原早期快速識別體系；針對確認傳染源，在分子溯源、監測預警方面建立了預測預警技術體系；針對明確新發傳染病發病機制問題，在免疫機制、病原毒性和器官損害等方面建立了感染和發病機制研究體系；針對傳染病高病死率，在提高臨床救治效率方面建立了病原治療、重癥救治和人工器官等危重癥救治技術體系；建立了新型疫苗研發、疫苗評價技術平臺；建立了診斷技術、診斷試劑快速研發平臺。

李蘭娟教授說，2002年11月～2003年7月，32個國家報道“SARS”病例，確診8 437例，死亡812人。中國大陸確診5 327例，348人死亡，教訓慘痛。2013年，恰逢“SARS”之后10年，我國長三角地區突發不明原因的急性呼吸道傳染病，患者病情兇險，進展迅速，70%進展為“ARDS（呼吸窘迫綜合癥）”，病死率高達50%，黨中央、國務院對此高度重視，10年前的“SARS”悲劇是否還會重演，也引起了國內外的極大關注。

面對人感染H7N9禽流感病毒疫情，傳染病診治國家重點實驗室緊急部署新發突發傳染病防治研究，第一時間凝練出關鍵科學問題，圍繞關鍵科學問題頂層設計，協同攻關，依靠已建立的四大體系和兩大平臺，聯合眾多國內傳染病領域專家和多個國家重點實驗室，獲得了一系列重大理論創新和技術突破，成功控制了人感染H7N9禽流感大流行，為保障人民健康和經濟發展做出了重大貢獻。獲獎成果是國家任務、國家平臺、國家隊伍協同創新所取得的，展示了我國傳染病防治的能力和水平。

突破新病原識別難題

李蘭娟教授介紹，獲獎成果的第一個創新點是突破了新病原識別難題，創立了新發傳染病病原早期快速識別體系。研究團隊創建了全球最大的傳染病監測網和數據庫，建立了40 000條病毒系列數據庫，一旦發現新病毒就能很快進行比對；創建了覆蓋全國31個省市的全球最大傳染病監測網，創建了以深度測序和高通量數據分析為核心的新病原快速識別技術體系，這一體系實現了對新發病原的實時監控，可在72 h內完成300余種病原分析，具備1周內確認新病原的能力，為早期發現新病原、監控病原變異提供了關鍵技術。2013年突發疫情后，5 d內確認了新型H7N9病原，向全球公布了全基因序列，速度之快超過了美國。美國CDC流感部主任Nancy J.Cox在NEJM雜志上點評稱，中國快速發現H7N9新病原為全球共同應對該新發傳染病贏得了時間，做出了重大貢獻。

對于H7N9新病原的來源和演變，課題組也進行了深入的研究。首次發現H7N9病毒的演變及分子進化機制，為防控疫情提供科學依據。發現H7N9病毒是一種三源重配病毒，H7來源于長三角家鴨，N9來自韓國候鳥。通過候鳥到鴨再到雞完成“兩步重配”過程，形成一個新的病毒。WHO流感中心主任Richard Webby等在Faculty of 1000中評述稱，新病原演變和進化規律的發現對全球新發傳染病進化、演變和防控研究具有里程碑意義。

獲獎成果的第二個創新點是，創立了以分子分型和溯源為特色的新發傳染病預測預警技術體系和防控模式，可快速發現傳染源，精準防控。創建的云平臺通過實時監測和預警，揭示重大新發傳染病流行規律。建立的傳染病傳播控制及評估模型，實現了傳染病精準防控。李蘭娟教授說，2013年H7N9禽流感疫情發生時傳染源是什么成為一個最大的難題，如果不控制傳染源，發病人數無疑將會越來越多。研究人員通過大規模的流行學調查，通過檢測活禽糞便中的病毒，最終將傳染源鎖定在活禽市場上的禽類。

研究發現活禽市場禽與患者的病毒基因同源性高達99.4%，說明患者感染的病毒來源于活禽市場的禽。流行病學調查顯示，82%的患者有明確的活禽市場暴露史；血清學研究顯示，活禽市場職業暴露人群有較高的抗體陽性率，職業暴露人群為6.3%，普通人群為0%，證明活禽市場是人感染H7N9禽流感病毒的源頭。這一研究為關閉活禽市場，控制H7N9大流行提供了科學依據。美國國立衛生研究院Viboud 和Simonsen 教授在 Lancet上發表評述認為，活禽市場是H7N9禽流感傳染源頭的發現，對控制人感染H7N9具有重大意義。大數據分析模型研究發現，關閉活禽市場顯著降低了H7N9禽流感的傳播風險，取得了顯著的防控成效，降低97%的人感染風險，迅速控制疫情，有效防止了疫情向全國的蔓延。世界衛生組織駐華代表藍睿明博士表示：“中國應對人感染H7N9禽流感疫情的行動非常專業有效。”

“四抗二平衡”顯著降低病死率

李蘭娟教授說，針對感染H7N9病毒后患者出現嚴重呼吸衰竭，病死率很高這一情況，研究團隊進行頂層設計，科研與臨床相結合，一方面積極搶救病人，一方面馬上采集血液，進行細胞因子檢測、病毒檢測等，對H7N9病毒開展了多因素、多角度的發病機制研究。從分子水平明確了病毒傳播的分子機制；基因水平明確了基因突變與致病力的關系；蛋白水平明確了病原的致病機理；結構水平明確了病原結構；免疫水平明確了疾病的免疫學特征；組織病理水平明確了組織病理特征，創立了發病機制研究新體系，該體系為快速明確新發傳染病發病機制，為新發傳染病防治提供科學依據，并在人感染H7N9禽流感防治中得到充分展示。

研究人員首次揭示了H7N9病毒從禽向人傳播的關鍵分子機制，首次發現H7N9病毒的雙受體結合特性，導致病毒既可以感染禽又可以感染人；首次發現病毒PB2蛋白的701位點突變導致病毒與哺乳動物呼吸道上皮細胞受體親和力增加，是導致禽傳人的關鍵分子基礎；首次證實了H7N9病毒可在雪貂等哺乳動物間有效傳播。馬爾堡大學病毒學家Hans-Dieter Klenk教授認為，研究揭示了該病毒（變異）有造成流感大流行的潛力，對研究病毒進化有重要作用。臨床發現重癥患者第6至第7天時雙肺都會出現嚴重水腫，通過對40多個細胞因子的檢測發現患者細胞因子明顯增加，首次揭示人感染H7N9禽流感病毒重癥患者存在“細胞因子風暴”。通過對死亡病例肺組織病理組織研究，首次系統闡明了人感染H7N9禽流感重癥化病理機制，首次揭示出病毒在人肺組織中復制力強，是引起免疫病理損傷、導致患者重癥和死亡的關鍵原因，為救治提供了重要科學依據。國際科學界評價，該研究為全球人感染H7N9禽流感診治提供了指南。

李蘭娟教授介紹，面對人感染H7N9禽流感高病死率這一嚴峻的現實，課題組依據多年來在救治危重病人方面的經驗積累提出了“四抗二平衡”的創新救治策略，“四抗”是指抗病毒，早期及時消除病原體；抗休克，維持全身臟器的有效灌注；抗低氧血癥和MODS，維持生命體征；抗感染，控制繼發感染。“二平衡”一是指維持水電解質平衡，維持出入量平衡，維持內環境穩定。第二個平衡是維持微生態平衡，減少繼發感染。“四抗二平衡”的救治策略在人感染H7N9禽流感救治中得到充分展示，突破了人感染H7N9禽流感高病死率難題，顯著降低了病死率，也是獲獎成果的第四個創新點。“四抗二平衡”技術納入《國家人感染H7N9禽流感防治指南》和世界衛生組織臨床救治指南。在國家衛生計生委的大力支持下，研究團隊首次系統揭示人感染H7N9禽流感病毒臨床特征，為全球認識人感染H7N9禽流感的發病規律，建立規范的診療體系提供了重要的支持。研究發現71.2%的患者發病1周內出現呼吸窘迫綜合征、肺組織實變等并發癥，發現延遲抗病毒治療及伴有基礎疾病是重癥和死亡的危險因素，為臨床救治提供了關鍵依據。

李蘭娟教授強調，抗病毒治療，尤其是早期抗病毒治療是人感染H7N9禽流感治療的關鍵。早期抗病毒治療有利于去除“細胞因子風暴”始動因素，首選神經氨酸酶抑制劑，必要時可聯合中醫藥治療。經過對全國152例病例數據分析，48 h內抗病毒治療H7N9患者死亡率僅為14.3%，3～5 d內抗病毒治療患者死亡率為24.3%，而5 d以上抗病毒治療患者死亡率則高達40.4%。抗休克治療的目的是通過維持全身臟器的有效灌注，避免發生進一步的多臟器損害。及時有效清除細胞因子是抗低氧血癥、預防多器官功能障礙綜合征（MODS）發生的關鍵。抗繼發感染的治療原則是慎用抗生素，精準治療。國際上一直缺乏“細胞因子風暴”治療的有效手段，研究團隊創造性地將李氏人工肝用于重癥人感染H7N9禽流感救治，發現能有效消除“細胞因子風暴”，挽救重癥患者生命。3 h細胞因子較0 h顯著下降，24 h細胞因子輕度反彈，后續總體呈下降趨勢。人工肝顯著降低病死率，創建了這一呼吸衰竭救治新技術，人工肝治療適應證首次發表于新英格蘭醫學雜志。

“中國經驗”填補疫苗研發空白

李蘭娟教授介紹，研究人員成功創建了新流感疫苗快速研發技術體系和平臺，利用反向遺傳技術成功研制了我國首個人感染H7N9禽流感病毒流感疫苗種子株，打破了我國流感疫苗株必須依賴國外提供的歷史，填補了我國流感疫苗株自主研發空白。疫苗種子株安全性和質量評價達國際水平，獲臨床試驗批件2項并產業化，為今后新流感疫苗研發提供了關鍵技術。創建了我國新發傳染病診斷試劑高效快速研發平臺。H7N9病原發現后兩天內成功研發檢測試劑，獲發明專利和醫療器械注冊證。檢測試劑3 d推廣至我國31個省市，5 d推廣至周邊各國，7 d由世衛組織向全球推廣，標志著我國該領域技術已達國際水平，為早期診斷和控制疫情做出了巨大貢獻。

李蘭娟教授說，獲獎項目中的重大科研成果在Science、Nature、NEJM、Lancet等國際頂尖雜志發表SCI論文248篇，總影響因子1857.917，累計他引9690次，影響因子大于30分論文19篇，5篇入選中國百篇最具影響國際學術論文，獲專利17項，編寫專著25部，發布指南38個。項目組多名成員擔任世界衛生組織傳染病防控戰略咨詢專家，研究成果作為國際技術指南，受世界衛生組織委托，多次舉辦國際培訓班向全球推廣，這也是中國科學家在新發傳染病防控史上第一次利用自主創建的“中國模式”技術體系，成功防控在本土發生的重大新發傳染病疫情，不僅避免了類似SARS的悲劇重演，而且新發傳染病防控四大體系和兩大平臺還在控制MERS、寨卡等傳染病的輸入和援助非洲抗擊埃博拉疫情中取得卓越成效，為全世界提供了中國經驗，展現了中國力量，獲得了黨和政府的充分肯定和高度贊譽。WHO在其聯合考察報告中評述，中國對禽流感疫情的風險評估和循證應對，可作為今后類似事件應急響應的國際典范。“以防控人感染H7N9禽流感為代表的新發傳染病防治體系重大創新和技術突破”獲獎項目取得了巨大的社會效益和經濟效益。以遠程培訓、現場指導學習等方式，培訓2000多名四大體系兩大平臺技術骨干；成功控制人感染H7N9禽流感疫情，降低了發病率和死亡率，減少經濟損失數千億元；促進了疫苗和診斷試劑產業化發展。

李蘭娟教授最后說，新發傳染病始終是全球安全的重大威脅和人類面臨的嚴峻挑戰，中國需要不斷完善新發傳染病防治體系建設，繼續領跑世界，不斷提升國家生物安全和新發傳染病防控能力，為控制傳染病，建設健康中國，為保障國家安全和全球人民健康安全做出更大的貢獻。

專家簡介

李蘭娟，女，中國工程院院士、教授、主任醫師、博士生導師。現任傳染病診治國家重點實驗室主任、國家傳染病學重點學科、211建設學科學術帶頭人等職。從事傳染病臨床、科研和教學工作30余年，是我國著名的傳染病學家。承擔了國家“863”“973”“十·五”攻關、國家科學基金重點項目等課題多項，發表論文300余篇，其中SCI收錄50余篇。以第一完成人獲國家科技進步獎、浙江省科技進步獎、教育部高校推廣應用獎等多項。