高血糖對糖尿病與非糖尿病患者前循環取栓預后的影響研究

汪玲，白永杰，資文杰，徐格林

大約有50%的急性缺血性卒中患者入院時會出現血糖升高，并且其中一大部分是非糖尿病患者[1]。既往的研究表明高血糖是急性缺血性卒中不良功能預后的獨立預測因素，血糖能夠降低重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）誘導的血管再通率[2]，增加溶栓后癥狀性顱內出血風險[3-4]，導致梗死體積擴大[5-6]。研究將高血糖患者進一步劃分為有糖尿病史和無糖尿病史，發現高血糖的有害作用似乎在非糖尿病患者中更加的顯著[7-8]。而非糖尿病患者在發生危重疾病時出現血糖短暫性的升高被認為是一種應激性的高血糖，這種應激性的血糖升高不僅僅能反映疾病的嚴重程度，也是導致不良預后風險增高的原因[9]。

高血糖抗纖維蛋白溶解的特性[10]，使其有害作用在靜脈溶栓患者中表現得更加明顯，但近年來一些研究發現在接受機械取栓的患者中，高血糖也是不良預后的獨立預測因素[11-12]。接受機械取栓的患者往往癥狀更重，更易出現應激性的高血糖。相關研究未再進一步區分高血糖的有害作用在糖尿病與非糖尿病患者中是否存在差異。因此本研究回顧性地在血糖水平較高的接受機械取栓的患者中比較糖尿病導致的慢性高血糖與非糖尿病患者的應激性高血糖對預后的影響是否有區別。

1 對象與方法

1.1 研究對象 病例資料來源于血管內治療急性前循環缺血性卒中登記研究（endovAsCular Treatment for acUte Anterior circuLation ischemic stroke registry，ACTUAL），回顧性納入160例急診入院時隨機血糖水平＞8.6 mmol/L的接受前循環機械取栓的急性缺血性卒中患者。納入標準：①臨床診斷為急性缺血性卒中；②有前循環大血管閉塞；③年齡＞18歲；④發病前的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＜2；⑤入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＞5；⑥發病6 h內接受取栓治療。排除標準：①有血管畸形或者動脈瘤；②有惡性腫瘤、出血性疾病、自身免疫性疾病或者重要臟器功能障礙或者衰竭。研究獲得所在研究單位醫學倫理委員會批準。

1.2 臨床資料 本研究收集了以下的臨床資料：①人口統計學資料：年齡、性別。②腦血管病的危險因素：高血壓、高血脂、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、既往卒中或者短暫性腦缺血發作史、吸煙史。③實驗室資料：中性粒細胞淋巴細胞百分比、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯。④病情評估資料：基線NIHSS評分、Alberta卒中計劃早期計算機斷層掃描（computed tomography，CT）評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）、急性卒中Org 10 172治療實驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因學分型[13]。⑤手術資料：穿刺-再通時間、拉栓次數、入院-手術時間、美國介入和治療神經放射學學會/介入放射學學會（American Society of Intervention and Therapeutic Neuroradiology/Society of Intervention Radiology，ASITN/SIR）側支循環分級[14]。⑥臨床安全預后資料：有癥狀性顱內出血、3個月后的mRS評分（不良轉歸定義為mRS評分3～6）[15]、改良腦梗死溶栓（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction，mTICI）分級，成功再通定義為mTICI分級2b～3[16]。

1.3 高血糖的分組和定義 ACTUAL研究已經證實較高的基線血糖水平是血管內治療不良功能預后的獨立危險因素[12]，本研究取8.6 mmol/L為臨界值進行分組，是因為既往有研究證實入院48 h內血糖水平≥8.6 mmol/L可獨立于年齡、卒中嚴重程度、梗死體積、糖尿病史預測急性缺血性卒中的不良預后[17-18]，這部分高血糖的患者中既往無糖尿病史且入院時的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）＜6.5%被認為是非糖尿病患者，其余既往有糖尿病史或者無糖尿病史但入院時HbA1c≥6.5%被歸為糖尿病組[19]。

1.4 預后的評估 ①應用mRS評估發病90 d后的轉歸，0～2分定義為預后良好，3～6分定義為預后不良。②癥狀性顱內出血定義為術后72 h內經CT證實的腦實質、蛛網膜下腔或者腦室出血，伴隨NIHSS評分增加≥4分。③采用mTICI分級評估機械取栓后閉塞血管的再通情況：成功再通定義為mTICI分級2b～3。④90 d后的死亡率由電話隨訪獲得。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，正態分布的計量資料以表示，偏態分布的計量資料以中位數和四分位間距表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗和Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以頻數和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗或者Fisher精確檢驗。單因素分析中P＜0.1的變量被當作自變量納入多因素Logistic分析。采用雙側檢驗P＜0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

共納入160例高血糖患者，其中糖尿病組82例（51.2%），非糖尿病組78例（48.8%），平均年齡（69±11）歲，男性81例（50.6%），女性79例（49.4%），入院血糖11.0（9.4～13.4）mmol/L（表1）。

與非糖尿病組患者基線資料比較，糖尿病組患者高血壓（79.3%vs60.3%，P=0.009）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（42.7%vs19.2%，P=0.001）的發病率較高。與糖尿病組患者相比，非糖尿病組患者的中性粒細胞淋巴細胞百分比較高（12.6%vs8.5%，P=0.002），平均發病-血管再通時間較長（120 minvs99 min，P=0.029）（表1）。在單因素分析中非糖尿病組患者3個月后不良轉歸率（83.3%vs59.8%，P=0.001）和有癥狀腦出血的發生率（33.3%vs18.3%，P=0.029）高于糖尿病組（表2）。

將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析，在校正了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、中性粒細胞淋巴細胞百分比、基線NIHSS評分、穿刺-血管再通時間、入院血糖后，糖尿病是高血糖組患者機械取栓后預后不良的獨立危險因素[比值比（odds ratio，OR）=4.2，95%可信區間（confidence interval，CI）1.52～11.56，P=0.006]（表3）。

3 討論

本研究發現對發病6 h內的接受機械取栓的急性前循環缺血性卒中患者，高血糖的有害作用在非糖尿病患者中更加顯著，非糖尿病組患者發生不良轉歸的風險大約是糖尿病組患者的4.2倍。

高血糖對缺血性腦組織的有害作用已在既往的很多研究中得到證實，無論是對靜脈溶栓的患者還是對機械取栓的患者，高血糖均是不良功能預后的獨立預測因素。高血糖主要作用于缺血區的腦組織，尤其是缺血半暗帶區，導致細胞內酸中毒，增加活性氧的生成，破壞血腦屏障等，這些因素可加劇神經元的損傷，導致最終梗死體積的擴大，并且會增加再灌注損傷的風險[20-22]。高血糖造成非糖尿病患者不良預后風險增加的結論在既往的多項研究中已經有報道，本研究與既往研究結論一致。

非糖尿病患者出現高血糖多是由于機體對疾病的應激反應導致，這種應激反應涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經的激活導致體內應激性激素水平的升高[23]。與糖尿病導致的慢性高血糖相比，這種應激性的血糖升高往往與疾病的嚴重程度相關，在本研究中非糖尿病組的基線NIHSS評分要高于糖尿病組但差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關。此外這種應激性的高血糖提示體內較重的炎癥反應以及神經內分泌的失調，這種內環境的紊亂可能是導致轉歸不良的因素[24]。非糖尿病患者出現急性的血糖升高往往提示一種急性血糖的波動，有研究表明這種急性的波動與長期慢性的高血糖相比對疾病預后的危害更大[25-26]。糖尿病患者大多數接受了藥物或者胰島素的治療，在出現高血糖后往往能及時得到糾正，而非糖尿病患者由于其無糖尿病史和正常的糖化血紅蛋白，往往其急性血糖升高被忽視，而這部分患者神經內分泌的紊亂使他們在患病期間更容易出現反復的血糖變化，這可能是導致非糖尿病患者不良轉歸風險較高的原因。研究發現許多急性危重疾病會導致葡萄糖受體GLU1和GLU3的

過表達，加速細胞對外周葡萄糖的攝取，造成細胞內糖負荷過重，產生葡萄糖毒性加劇細胞的損傷[27]，而有長期慢性高血糖的患者要產生嚴重并發癥往往要經過較長的時間，因此本研究組猜想慢性高血糖患者體內可能存在保護或者耐受機制，能夠降低急性血糖變化造成的危害，至于這種耐受機制是否與下調葡萄糖受體的表達有關，目前仍不清楚。

表1 高血糖患者中糖尿病組與非糖尿病組基線資料比較

結果證實高血糖對非糖尿病患者的預后影響更大，這種影響可能與非糖尿病患者發生應激性的高血糖有關，當然糖尿病患者也會出現應激性的血糖變化，但是目前仍沒有一個確切的血糖臨界值來區分糖尿病患者的應激性高血糖，往往導致這部分患者無法被恰當的區分出來。目前仍需要有效的指標來區分應激性高血糖與慢性高血糖，關于降血糖治療尤其有選擇地對應激性高血糖患者進行降血糖治療是否會提高患者的臨床預后仍需要大型前瞻性的隨機對照研究驗證。

表2 糖尿病與非糖尿病組臨床預后單因素分析比較

表3 多因素回歸分析：高血糖患者中機械取栓不良預后的獨立危險因素

參考文獻

[1]KIERS L，DAVIS S M，LARKINS R，et al. Stroke topography and outcome in relation to hyperglycaemia and diabetes[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1992，55（4）：263-270.

[2]RIBO M，MOLINA C，MONTANER J，et al. Acute hyperglycemia state is associated with lower tPA-induced recanalization rates in stroke patients[J].Stroke，2005，36（8）：1705-1709.

[3]BRUNO A，LEVINE S R，FRANKEL M R，et al.Admission glucose level and clinical outcomes in the NINDS rt-PA Stroke Trial[J]. Neurology，2002，59（5）：669-674.

[4]POPPE A Y，MAJUMDAR S R，JEERAKATHIL T，et al. Admission hyperglycemia predicts a worse outcome in stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J]. Diabetes Care，2009，32（4）：617-622.

[5]AHMED N，DáVALOS A，ERIKSSON N，et al.Association of admission blood glucose and outcome in patients treated with intravenous thrombolysis：results from the Safe Implementation of Treatments in Stroke International Stroke Thrombolysis Register（SITS-ISTR）[J]. Arch Neurol，2010，67（9）：1123-1130.

[6]KIMURA K，SAKAMOTO Y，LQUCHI Y，et al.Admission hyperglycemia and serial infarct volume after t-PA therapy in patients with and without early recanalization[J]. J Neurol Sci，2011，307（1-2）：55-59.

[7]CAPES S E，HUNT D，MALMBERG K，et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients：a systematic overview[J]. Stroke，2001，32（10）：2426-2432.

[8]KOSIBOROD M，RATHORE S S，INZUCCHI S E，et al. Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infarction：implications for patients with and without recognized diabetes[J]. Circulation，2005，111（23）：3078-3086.

[9]DUNGAN K M，BRAITHWAITE S S，PREISER J C，et al. Stress hyperglycaemia[J]. Lancet，2009，373（9677）：1798-1807.

[10]NORDT T K，KLASSEN K J，SCHNEIDER D J，et al. Augmentation of synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 in arterial endothelial cells by glucose and its implications for local fibrinolysis[J].Arterioscler Thromb，1993，13（12）：1822-1828.

[11]KIM J T，JAHAN R，SAVER J L，et al. Impact of glucose on outcomes in patients treated with mechanical thrombectomy：a post hoc analysis of the solitaire flow restoration with the intention for thrombectomy study[J]. Stroke，2016，47（1）：120-127.

[12]ZI W，WANG H，YANG D，et al. Clinical effectiveness and safety outcomes of endovascular treatment for acute anterior circulation ischemic stroke in China[J]. Cerebrovasc Dis，2017，44（5-6）：248-258.

[13]ADAMS H P J R，BENDIXEN B H，KAPPELLE L J，et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke，1993，24（1）：35-41.

[14]Technology Assessment Committees of the American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，Society of Interventional Radiology.Trial design and reporting standards for intraarterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke. 2003.[J]. J Vasc Interv Radiol，2003，14（8）：945-946.

[15]HONG K S，SAVER J L. Quantifying the value of stroke disability outcomes：WHO global burden of disease project disability weights for each level of the modified Rankin Scale[J]. Stroke，2009，40（12）：3828-3833.

[16]TOMSICK T，BRODERICK J，CARROZELLA J，et al. Revascularization results in the Interventional Management of Stroke Ⅱ trial[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2008，29（3）：582-587.

[17]FUENTES B，CASTILLO J，SAN JOSé B，et al.The prognostic value of capillary glucose levels in acute stroke：the GLycemia in Acute Stroke（GLIAS）study[J]. Stroke，2009，40（2）：562-568.

[18]ROQUER J，GIRALT-STEINHAUER E，CERDà G，et al. Glycated hemoglobin value combined with initial glucose levels for evaluating mortality risk in patients with ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis，2015，40（5-6）：244-250.

[19]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2013[J]. Diabetes Care，2013，36（Suppl 1）：S11-66.

[20]ANDERSON R E，TAN W K，MARTIN H S，et al.Effects of glucose and PaO2 modulation on cortical intracellular acidosis，NADH redox state，and infarction in the ischemic penumbra[J]. Stroke，1999，30（1）：160-170.

[21]LI P A，SHUAIB A，MIYASHITA H，et al.Hyperglycemia enhances extracellular glutamate accumulation in rats subjected to forebrain ischemia[J]. Stroke，2000，31（1）：183-192.

[22]KAMADA H，YU F，NITO C，et al. Influence of hyperglycemia on oxidative stress and matrix metalloproteinase-9 activation after focal cerebral ischemia/reperfusion in rats：relation to blood-brain barrier dysfunction[J]. Stroke，2007，38（3）：1044-1049.

[23]VAN DEN BERGHE G. Novel insights into the neuroendocrinology of critical illness[J]. Eur J Endocrinol，2000，143（1）：1-13.

[24]SEEMATTER G，BINNERT C，MARTIN J L，et al. Relationship between stress，inflammation and metabolism[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2004，7（2）：169-173.

[25]CERIELLO A，ESPOSITO K，PICONI L，et al.Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients[J]. Diabetes，2008，57（5）：1349-1354.

[26]EGI M，BELLOMO R，STACHOWSKI E，et al. Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients[J].Anesthesiology，2006，105（2）：244-252.

[27]VANHOREBEEK I，VAN DEN BERGHE G.Diabetes of injury：novel insights[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2006，35（4）：859-872.