阿奇霉素在兒科應用導致不良反應的危險因素分析研究

李同川，宋建偉，劉彥民（濮陽市婦幼保健院，河南475000）

兒科是醫院內全面研究嬰幼兒和青春期兒童健康問題的科室，在促進兒童健康成長的過程中發揮著至關重要的作用[1]。由于兒科收治的患者機體各項功能尚未完全發育成熟，因此在臨床治療用藥方面存在一定程度的風險[2]。抗菌藥物的應用涉及臨床各個科室，合理應用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應（ADR）發生率及減少或延緩細菌耐藥性發生的關鍵。兒科患者因其人群特殊性，臨床使用抗菌藥物基本排除了喹諾酮類、氨基糖苷類和四環素類等，主要是應用殺菌效果強、ADR少的β-內酰胺類、大環內酯類等[3]。阿奇霉素是唯一合成的15元大環內酯類抗菌藥物，在兒童臨床治療上所展現的效果遠遠高于成人，是現階段臨床治療中應用較為廣泛的抗感染藥物。其抗菌譜廣，半衰期長，每天僅需給藥1次[4]，臨床主要用于治療化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體等所致的上呼吸道感染、肺炎等疾病，也是治療兒童上述感染的一線藥物[5]。阿奇霉素對患兒肺炎、急性咽炎、扁桃體炎等癥具有良好的治療效果，但同時ADR發生率也高于成人[6-7]。本研究回顧性分析患兒使用阿奇霉素ADR發生情況，再進一步探討阿奇霉素致兒童ADR的危險因素，以期為兒科合理使用阿奇霉素提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 回顧性收集本院2016年7月至2017年5月收治的3～14歲使用阿奇霉素的患兒852例。其中急性咽喉炎188例，鼻竇炎102例，化膿性扁桃體炎167例，皮膚軟組織感染71例，泌尿系統感染39例，肺炎、支氣管肺炎201例，其他感染類患兒84例。其中男412例，女440例。口服阿奇霉素407例，靜脈注射阿奇霉素445例。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡3～14歲；（2）確診細菌感染；（3）感染需使用阿奇霉素。排除標準：（1）不合理使用阿奇霉素的，包括無、超適應證用藥，以及超說明書用藥；（2）用藥前未進行肝腎功能檢查；（3）有阿奇霉素和其他大環內酯類藥物過敏史；（4）排除嚴重慢性疾病；（5）存在其他不合理用藥現象。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 采用回顧性分析方法統計患兒ADR發生情況，對患兒性別、年齡、聯合用藥情況、用藥療程、肝腎功能等一般指標和用藥相關指標進行分析。

1.2.2 觀察指標 ADR：觀察患兒有無消化系統反應、皮膚反應、神經系統、過敏反應、心血管反應、血液系統反應、泌尿生殖系統反應及說明書中未提及的ADR。發生ADR與未發生ADR患兒基本資料和用藥情況比較：患兒性別、年齡、體重、肝腎功能、藥物劑量、藥物療程、給藥途徑等指標。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析。計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。采用logistic回歸分析，計算各危險因素的比值比（OR）及95%置信區間（95%CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 ADR發生情況分析 阿奇霉素的ADR可累及全身各個系統。852例患者中，ADR主要為消化系統損傷，共101例（11.9%），表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。皮膚反應共19例（2.2%），表現為皮疹、皮膚瘙癢等。神經系統反應2例（0.2%），表現為頭痛、頭暈、嗜睡。心血管系統反應1例（0.1%），表現為心慌、心悸。靜脈給藥導致注射部位疼痛、靜脈炎28例（3.3%），占445例靜脈給藥例數的6.3%。

2.2 發生ADR與未發生ADR基本資料比較 與未發生ADR的患兒比較，發生ADR的患兒年齡小、體重輕；發生ADR的患兒谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）水平高于未發生ADR的患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 發生ADR與未發生ADR患兒基本情況比較

2.3 發生ADR與未發生ADR用藥情況比較 靜脈給藥途徑ADR發生率為24.3%（108/445），明顯高于口服給藥ADR發生率19.4%（79/407），差異有統計學意義（P＜0.05）。發生ADR和未發生ADR的患兒藥物劑量均為10 mg/（kg·d）。發生ADR患者用藥療程（5.2±2.1）d，未發生 ADR 患者用藥療程（3.4±1.9）d，發生 ADR 的患兒療程明顯大于未發生ADR的患兒，差異有統計學意義（P＜0.05）。發生 ADR 患者聯合用藥數為（1.1±0.8）種，未發生ADR患者聯合用藥數（1.2±0.4）種，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 阿奇霉素危險因素分析 分析患兒年齡、體重、ALT、AST、給藥途徑（靜脈給藥）、用藥療程等因素，發生ADR與未發生ADR患兒例數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。年齡、體重、AST、ALT、靜脈給藥方式、療程是兒童應用阿奇霉素發生ADR的可能危險因素，其中年齡、用藥療程OR值0.96、1.15均較高。見表2。

表2 阿奇霉素危險因素Logistic回歸分析

3 討 論

兒童肝腎功能、中樞神經系統、內分泌系統等均未發育完全，易受病原微生物侵襲，易患感染性疾病，增加了抗菌藥物的應用機會[8]，其藥物的吸收、分布、代謝、排泄、療效和毒性反應均特殊，對臨床療效也會產生一定的影響，且兒童藥物安全性缺乏長期的臨床觀察資料，故其ADR發生率較高[9]，抗菌藥物的ADR發生率居首位[8，10]，因此，其安全用藥一直是人們長期關注的問題[11]。

阿奇霉素是紅霉素結構修飾得到的15元大環內酯類抗菌藥物，抗菌譜較紅霉素廣，口服吸收快、組織分布廣，ADR輕，絕大多數患者均能耐受。焦偉杰等[5]在注射用阿奇霉素致兒童ADR危險因素分析研究中發現，阿奇霉素ADR發生率分別為胃腸道反應12.4%、靜脈炎2.8%、皮疹0.5%、肝功能異常0.7%、血小板減少0.2%、嗜睡0.2%，低齡、使用療程較長是導致患兒靜脈注射用阿奇霉素后發生ADR的可能危險因素，這與本研究結果一致。本研究還分析了不同給藥途徑和ADR之間的聯系，發現靜脈給藥亦可能是阿奇霉素發生ADR的危險因素。阿奇霉素是目前治療患兒肺炎支原體肺炎（MPP）的常用藥物，但現實問題是我國兒科臨床過多選擇靜脈途徑給藥，阿奇霉素靜脈制劑有過度使用現象。《中華人民共和國藥典》在社區獲得性肺炎治療中建議阿奇霉素口服療程為5 d，并無提及靜脈應用阿奇霉素療程問題[12]。

張俊等[13]在阿奇霉素ADR/不良事件分析報告中統計發現，87.23%的ADR發生于靜脈滴注阿奇霉素，發生 ADR 中 0～10 歲年齡段占 33.45%，＞10～20 歲為10.05%。年齡和給藥途徑均增高了阿奇霉素ADR發生率。這可能是因為阿奇霉素主要通過肝臟代謝排泄，半衰期為35～48 h，連續給藥易產生藥物蓄積，低齡患兒肝功能尚未發育完全，更易發生ADR。本研究中，發生ADR的患兒AST、ALT水平均較高，因此，該藥用于患兒（特別是低齡患兒）時，更應嚴密觀察用藥后的反應和選擇適宜的療程，以降低藥品ADR的發生率。

[1]聶揚，楊鳳瓊.兒科臨床應用中阿奇霉素的不良反應的探討[J].中外醫療，2015（16）：1-2.

[2]沈俊良，賴瑜華.阿奇霉素在兒科臨床應用的不良反應與藥學觀察[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（26）：65-66.

[3]袁玉梅，葉勇，王大力，等.兒科患者抗菌藥物過敏史或皮試陽性史對抗菌藥物選用的影響[J].中國臨床藥學雜志，2015，24（4）：247-249.

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[6]呂牧.阿奇霉素在兒科臨床應用中的不良反應研究[J].大家健康，2016，10（6）：164-165.

[7]陳現慧.阿奇霉素在兒科臨床應用中的不良反應研究[J].中國社區醫師，2016，32（25）：69-71.

[8]郭向陽，王俠，嚴曉華，等.450例住院兒童藥物不良反應報告分析[J].兒科藥學雜志，2014，20（5）：48-50.

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[10]王麗，馬路.2005—2014年某醫院住院兒童疾病構成分析[J].中國病案，2015，16（9）：62-65.

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[12]李忠娜，韓子明.阿奇霉素不同療程治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床效果[J].新鄉醫學院學報，2015，32（1）：71-73.

[13]張俊，王春婷，紀立偉，等.阿奇霉素不良反應/不良事件分析報告[J].臨床藥物治療雜志，2011，9（3）：42-46.