簡易GnRH激發試驗對女童性早熟診斷價值的探討

文 靜，劉 毓，楊 瑩，高愛民，陸 艷，馬春元（貴陽市婦幼保健院兒童內分泌遺傳代謝科，貴州550002）

性早熟是指女孩8歲以前[1]、男孩9歲以前出現性發育征象，女孩發病率高于男孩[2]。性早熟對機體的影響主要表現為：（1）性發育過早，易引起女孩早初潮；（2）骨齡成熟較快，骨齡超過實際年齡而骨骺提前閉合，影響患兒最終身高；（3）第二性征過早發育及性成熟，可能帶來相應的心理問題或社會行為異常[3-5]。數十年來，世界范圍內青春期發育開始的年齡有逐漸提前趨勢。據調查，全球中樞性性早熟（CPP）的發病率為每年每百萬人5.66例[6]。人們越來越重視性早熟的診斷、治療和重視性發育的方向[7]。按下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）是否啟動，性早熟可分為CPP、外周性性早熟（PPP）、部分性性早熟（PT）等。由于這三者病因及治療均不相同，因此，鑒別診斷尤為重要。促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗被視為區分CPP與PPP的“金標準”。但傳統GnRH激發試驗需要抽取戈那瑞林激發0、30、60、90 min 等 4 個時相的血標本，采血次數多，需要時間較長，患兒依從性差、費用昂貴，部分醫院需住院才能進行此項檢查，臨床應用受限。因此，簡易GnRH激發試驗應運而生[8]。國內有部分醫院已開始使用簡易GnRH激發試驗[9]，但本院是否適用還需進一步探明。故選擇2013年6月至2017年8月在本院因乳房早發育就診患兒，經血清黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）基礎值及傳統GnRH激發試驗，分為CPP、PPP、PT組，對三組患兒LH基礎值、FSH基礎值、GnRH激發試驗0、30、60、90 min 的 LH、FSH 峰值進行統計學描述及分析，以便獲得簡易GnRH激發試驗的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選擇2013年6月至2017年8月，8歲以下、以乳房發育為主要癥狀就診于本院的患兒112例，均為女童，骨齡大于實際年齡1歲，均進行傳統GnRH激發試驗，其中CPP組（31例）、PPP組（18例）、PT組（63例），平均年齡（7.06±1.12）歲。診斷符合關于女童CPP的診斷標準[3]。所有患兒排除甲狀腺功能低下、先天性腎上腺皮質增生癥、顱內占位、肥胖、肝腎疾病者。

1.1.2 診斷標準 CPP：＜8歲，出現乳房發育伴身高加速生長，骨齡大于或等于實際年齡1年，GnRH激發試驗LH峰值大于5 U/L，且LH峰值/FSH峰值大于0.6 U/L；盆腔B超卵巢容積大于1 mL，并可見多個直徑大于4 mm的卵泡。PPP：有明確的外源性激素攝入史或卵巢囊性病變，GnRH激發試驗LH、FSH無反應。PT：不具有上述真性性早熟的盆腔超聲特點，GnRH激發試驗LH峰值小于5 U/L，LH峰值/FSH峰值小于0.6 U/L，隨診過程中乳房消退，骨齡與年齡相符。

1.2 方法 三組患兒均由專人測量身高、體重，檢查性征（乳房、陰毛和外生殖器），骨齡、盆腔（子宮、卵巢及卵泡）B超。每1～3個月復診監測身高及性征發育，每3個月復查盆腔B超，每6個月復查骨齡。

1.2.1 傳統GnRH激發試驗 三組患兒均行此試驗，在清晨8～9點空腹開始試驗，靜脈滴注戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司）2.5 μg/kg和生理鹽水（每20 μg戈那瑞林配比生理鹽水 2 mL），分別在 0、30、60、90 min等4個時相采血，運用免疫化學發光法（iICMA）測定各時相血清FSH、LH水平。儀器為BECKMANDX1800，試劑為BECKMAN專用試劑。LH與FSH檢測敏感度均為0.2 mU/L，各檢測激素批內、批間變異系數均小于10%，所有檢測均嚴格按儀器操作規程和試劑說明書進行。三組受試者同時行盆腔超聲及骨齡（G-P法）測定，統計三組患兒子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑。

1.2.2 簡易GnRH激發試驗 與傳統GnRH激發試驗方法及使用儀器相同，但選擇30、60 min這2個抽血時相進行FSH、LH水平的檢測。

1.3 統計學處理 本研究采用SPSS20.0統計學軟件分析所有數據，計量資料以±s表示，30、60、90 min 時相LH峰值比較采用LSD-t檢驗，與0 min的峰值比較采用Dunnett-t檢驗。計數資料以率表示，高峰例數比較采用χ2檢驗。傳統GnRH激發試驗與簡易GnRH激發試驗的比較采用等價檢驗。FSH、LH、LH/FSH的診斷效能評價采用非參數法，以1-特異度為橫坐標，敏感度為縱坐標繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），當曲線下面積（AUC）＜0.7時，診斷效能較差；AUC 為 0.7～0.9時，診斷效能中等；AUC＞0.9時，診斷效能較高。診斷閾值的確定為選擇ROC曲線上最靠左上方的點，根據計算出的敏感度和特異度，得出Youden指數，以Youden指數最大時確定診斷HPGA啟動的閾值。

2 結 果

2.1 隨診情況比較 所有性早熟患兒經過3～21個月隨訪。CPP組均有第二性征持續進行，骨齡進展迅速，生長速度加快。PT組，有4例3～6個月后乳房持續增大，復查GnRH激發試驗證實轉變為CPP。PPP組在停止外源性雌激素攝入、腎上腺疾病治療后乳腺發育漸止。

2.2 血清促性腺激素水平比較 （1）三組曲線LH界值點分別取0.30、0.35、0.38 U/L時，診斷CPP的敏感度分別為77.2%、78.0%、78.4%，特異度分別為81.9%、97.0%、98.8%。（2）三組曲線FSH界值點分別取2.50、3.65、3.51 U/L時，診斷CPP的敏感度分別為65.3%、69.2%、66.8%，特異度分別為 56.5%、71.3%、70.5%。（3）三組曲線LH/FSH比值界值點分別取0.3、0.4、0.6時，診斷CPP敏感度分別為74.3%、82.6%、85.1%，特異度為 73.4%、86.3%、91.2%。（4）CPP、PT 組 LH 峰值和 FSH峰值在30、60 min所占比例較高。見表1～3。GnRH激發試驗簡化為0、30、60 min 3次采血時診斷CPP的誤診率為5.2%，漏診率為7.3%；簡化為0、30、90 min 3次采血時診斷CPP的誤診率為8.9%，漏診率為10.5%。

表1 CPP組Gn基礎值及激發試驗后LH、FSH、LH/FSH檢查結果比較（±s，U/L）

表1 CPP組Gn基礎值及激發試驗后LH、FSH、LH/FSH檢查結果比較（±s，U/L）

指標LH FSH LH/FSH 0 min 0.58±0.16 3.09±0.95 0.20±0.05 30 min 18.01±5.35 16.81±5.56 1.02±0.27 60 min 18.03±4.96 18.9±4.92 1.03±0.25 90 min 9.88±3.10 18.6±4.71 0.60±0.17峰值17.91±4.93 20.11±5.26 0.91±0.24

表2 PPP組Gn基礎值及激發試驗后LH、FSH、LH/FSH檢查結果比較（±s，U/L）

表2 PPP組Gn基礎值及激發試驗后LH、FSH、LH/FSH檢查結果比較（±s，U/L）

指標LH FSH LH/FSH 0 min 0.45±0.12 4.01±1.15 0.45±0.12 30 min 7.11±2.04 18.32±4.79 0.51±0.02 60 min 9.03±1.48 18.11±5.10 0.59±0.11 90 min 8.35±2.20 21.06±6.03 0.32±0.08峰值9.12±2.46 20.09±5.83 0.39±0.10

表3 PT組Gn基礎值及激發試驗后LH、FSH、LH/FSH檢查結果比較（±s，U/L）

表3 PT組Gn基礎值及激發試驗后LH、FSH、LH/FSH檢查結果比較（±s，U/L）

指標LH FSH LH/FSH 0 min 0.39±0.10 5.09±1.42 0.20±0.05 30 min 6.09±1.64 17.15±4.15 1.04±0.29 60 min 8.87±2.53 18.9±5.17 10.63±3.10 90 min 7.22±2.08 18.6±5.38 0.54±0.15峰值8.90±2.13 20.11±5.46 0.85±0.23

3 討 論

女童CPP的臨床表現復雜，且在持續進程中，早期不易發現和診斷，而激素水平的改變最為靈敏，因而臨床領域普遍將LH、FSH升高作為下丘腦-垂體-性腺軸功能活動的標識。

傳統GnRH激發試驗可以通過持續采血測定LH、FSH水平檢出女童CPP，但是需要采集2 h內共4個時相的血樣標本，采血次數多，患兒耐受性較差，實際開展效果不夠理想[10]。近年來，臨床領域研究發現，GnRH激發試驗中30 min LH水平可作為峰值，而FSH對診斷意義不大，提出了簡易GnRH激發試驗，即簡化30 min的采血GnRH激發試驗，臨床文獻報道其診斷效果良好[11]。亦有醫療中心仍認為，傳統GnRH激發試驗對診斷準確性更優[12]。本次通過對促性腺激素釋放激素基礎值及GnRH激發試驗的研究，發現血清LH峰值在診斷CPP時的敏感度及特異度上明顯優于FSH；LH/FSH峰值越大，診斷CPP的敏感度及特異度越高；在鑒別CPP和NICPP時不建議對GnRH激發試驗進行簡化，因為存在較高的漏診率及誤診率。2015年最新版的性早熟診斷與治療共識中仍推薦GnRH激發試驗需進行4個時相的采血，但亦提及各個有條件的醫療中心應當建立自己實驗室的診斷界值。通過本研究發現，LH界值點取0.38 U/L時，診斷CPP的敏感度為78.4%，特異度為98.8%；LH/FSH比值界值點取0.6時，診斷CPP敏感度為85.1%，特異度為91.2%，與共識推薦值近似。大多文獻報道，基礎LH水平雖對于中樞性青春啟動診斷意義有限，但LH基礎值大于0.3 U/L時可提示HPGA啟動[13]。本研究樣本量不大，需繼續統計大樣本量的數據，以補充本醫療中心的診斷界值。此外，在性早熟的診斷過程中，對于典型的界定年齡（女孩8歲，男孩9歲）前出現性發育征象的患兒較易診斷，但在重視性發育開始年齡的同時，也應考慮性發育的順序及進程，性發育順序或進程異常可視為性早熟的不同表現，這對進一步診斷和處理有重要提示意義。

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