慢性乙型肝炎病毒感染孕婦抗病毒停藥時間對產(chǎn)后肝功能及母嬰傳播的影響

尹迎輝 ， 董明亮， 石 梅， 王 玫

對于HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生新生兒，如不采取阻斷措施，將有85%～95%被乙型肝炎病毒（HBV）感染，聯(lián)合應(yīng)用乙肝疫苗和免疫球蛋白，母嬰阻斷成功率達到90%，再聯(lián)合妊娠中晚期核苷（酸）類抗病毒藥物降低分娩期HBV DNA水平，使母嬰阻斷成功率幾乎達到100%[1]。目前，對于慢性HBV感染孕婦開始抗病毒治療的時間研究較多，對于產(chǎn)后停用抗病毒藥的時間尚不甚明確，自分娩后至產(chǎn)后12周各異。現(xiàn)回顧性分析HBV感染的免疫耐受期孕婦的病例資料，研究產(chǎn)后不同停藥時間對肝功能和母嬰傳播的影響，旨在探討更為安全合理的停用抗病毒藥物的孕周。

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集2013年1月1日－2016年6月1日在我院婦產(chǎn)科產(chǎn)檢、住院分娩，且完成產(chǎn)后1年隨訪的孕期應(yīng)用核苷（酸）類抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦共343例。納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性HBV感染孕婦；HBsAg陽性；既往未曾抗病毒治療；孕前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）≤40 U/L；HBV DNA≥106IU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化或肝癌；合并人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒、TORCH、甲型肝炎、戊型肝炎等其他肝炎病毒感染。本研究根據(jù)產(chǎn)后停用抗病毒藥的時間，產(chǎn)后立即停藥者為P0組，產(chǎn)后6周停藥者為P6w組。

1.2 研究方法

孕婦孕24周檢測血清HBV DNA ≥106IU/mL，根據(jù)DNA序列測定或HBV基因突變（YMDD）檢測結(jié)果無變異者給予替比夫定（telbivudine）600 mg/d，有變異者給予替諾福韋（tenofovir）300 mg/d。新生兒出生后12 h內(nèi)不同部位注射乙型肝炎疫苗10 μg和乙肝免疫球蛋白100 IU，生后1和6個月注射第2和第3針乙肝疫苗。嬰兒7～12個月時檢查HBsAg及HBV DNA，若HBsAg陽性或HBV DNA陽性則定義為HBV母嬰傳播。

1.3 觀察指標(biāo)

孕婦孕期及產(chǎn)后ALT異常發(fā)生率、產(chǎn)后ALT峰值及峰值發(fā)生時間和母嬰傳播情況。

1.4 檢測方法

HBV DNA采用實時熒光定量PCR系統(tǒng)檢測（羅氏公司LC-480PCR儀），檢測下限為40 IU/ mL；血清學(xué)標(biāo)志物HBsAg等檢測采用化學(xué)放光法（美國Abbott公司）；肝臟生物化學(xué)指標(biāo)檢測用日本OLYMPUS生物化學(xué)檢測儀，試劑為英國道朗公司產(chǎn)品。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。患者的年齡、ALT峰值、ALT峰值發(fā)生時間為計量資料且呈正態(tài)分布，以x±s表示，兩組的比較采用兩獨立樣本t檢驗，其余資料為計數(shù)資料，統(tǒng)計分析采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料

343例應(yīng)用核苷（酸）類抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦，其中P0組159例，P6w組184例。兩組在年齡、產(chǎn)次、分娩方式、基因型及不同抗病毒藥之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般情況Table 1 Patient characteristics compared between groups

2.2 兩組患者停藥時間對產(chǎn)后ALT的影響

2.2.1 孕期抗病毒患者停藥時間對產(chǎn)后ALT的影響 不考慮孕期肝功能的情況下，P0組和P6w組患者產(chǎn)后ALT異常發(fā)生率分別為30.2%和20.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.129，P=0.046），兩組ALT峰值分別為（151.6±169.1） U/L和（123.8±105.7）U/L， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.217，P=0.013），兩組峰值發(fā)生時間分別為（46±14） d和（47±17）d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.587，P=0.302）。見表2。

表2 343例孕期抗病毒患者停藥時間對產(chǎn)后ALT的影響Table 2 Effect of the time of withdrawing antiviral therapy after delivery on the prevalence of postpartum ALT abnormality in 343 pregnant women

2.2.2 孕期肝功能升高患者抗病毒藥停藥時間對產(chǎn)后ALT的影響 孕期肝功能異?；颊?，P0組和P6w組患者產(chǎn)后ALT異常發(fā)生率分別為88.0%和39.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.043，P=0.001），兩組ALT峰值分別為（223.4±173.9）U/L和（167.7±106.8）U/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.505，P=0.042），兩組峰值發(fā)生時間分別為（42±15）d和（45±14）d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.784，P=0.242）。見表3。

表3 58例孕期肝功能升高患者抗病毒停藥時間對產(chǎn)后ALT的影響Table 3 Effect of the time of withdrawing antiviral therapy after delivery on the prevalence of postpartum ALT abnormality in 58 patients with abnormal liver function during pregnancy

2.2.3 孕期肝功能正常患者抗病毒藥停藥時間對產(chǎn)后ALT的影響 孕期肝功能正?；颊?，P0組和P6w組患者產(chǎn)后ALT異常發(fā)生率分別為19.4%和16.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.392，P=0.531），兩組ALT峰值分別為（81.4±83.9）U/L和（72.7±91.8）U/L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.831，P=0.202），兩組峰值發(fā)生時間分別為（49±14）d和（51±12）d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.298，P=0.112）。見表4。

表4 285例孕期肝功能正?；颊呖共《就Ｋ帟r間對產(chǎn)后ALT的影響Table 4 Effect of the time of withdrawing antiviral therapy after delivery on the prevalence of postpartum ALT abnormality in 285 patients with normal liver function during pregnancy

2.3 停藥期間對母嬰傳播阻斷成功率的影響

P0組和P6w組母嬰傳播阻斷成功率均為100%。

3 討論

目前，國內(nèi)外相關(guān)指南[2-3]已達成共識，對于血清HBV DNA水平較高（＞105～106IU/mL）的孕婦推薦于妊娠中晚期應(yīng)用核苷（酸）類抗病毒藥物，從而提高新生兒母嬰傳播阻斷成功率。然而對于產(chǎn)后何時停用抗病毒藥，是產(chǎn)后立即停藥，還是于產(chǎn)后1個月、3個月或更長時間停藥，迄今為止尚無一致意見。

本研究表明，孕期肝功能異常是產(chǎn)后肝功能異常的獨立影響因素，而產(chǎn)后停藥早晚對產(chǎn)后肝功能無影響。Nguyen 等[4]研究表明，延長抗病毒治療不能阻止產(chǎn)后肝功能異常發(fā)生率，且不能增加HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。既往研究報道[5-7]，過早停用替比夫定可能增加產(chǎn)后轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險，但這些研究均未排除孕期轉(zhuǎn)氨酶升高孕婦。已有研究表明，孕期轉(zhuǎn)氨酶升高者產(chǎn)后更容易發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高，而與停用抗病毒藥早晚無明顯相關(guān)。排除孕期轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性乙型肝炎患者，產(chǎn)后發(fā)生肝功能異常的HBV感染者多數(shù)僅輕中度升高，且有其自身規(guī)律，不受孕期應(yīng)用抗病毒藥或產(chǎn)后停用抗病毒藥早晚影響，而與產(chǎn)后勞累、內(nèi)分泌變化和機體免疫狀態(tài)等影響因素相關(guān)[8-9]。

產(chǎn)后停藥早晚對母嬰傳播阻斷的影響，既往研究顯示，免疫耐受期孕期抗病毒治療，降低分娩期HBV DNA水平，再聯(lián)合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白主被動免疫，使母嬰傳播接近于零。然而產(chǎn)后停用抗病毒藥1個月左右HBV DNA恢復(fù)用藥前的高病毒載量，對于產(chǎn)后立即停藥并母乳喂養(yǎng)母親所生嬰兒，如此時尚未產(chǎn)生抗體者，是否會增加母嬰傳播阻斷失敗率，目前國內(nèi)外相關(guān)研究尚不多[7-8，10-12]。本研究顯示，無論產(chǎn)后立即停藥還是產(chǎn)后6周停藥，母嬰傳播阻斷成功率均達100%。但本研究樣本量較小，尚需多中心、大樣本、前瞻性研究進一步驗證。

總而言之，對于慢性HBV感染免疫耐受期以母嬰傳播阻斷為目的口服核苷（酸）類抗病毒藥的孕婦，產(chǎn)后停藥早晚對肝功能無顯著影響，但是對于孕期轉(zhuǎn)氨酶異?；颊?，產(chǎn)后宜繼續(xù)藥物治療。產(chǎn)后立即停藥并母乳喂養(yǎng)者不影響母嬰傳播阻斷率，但尚需進一步研究。

[1] 鄭徽， 崔富強， 龔曉紅，等. 我國育齡期婦女乙型肝炎病毒表面抗原及e抗原流行現(xiàn)狀分析[J]. 中國疫苗和免疫，2010，16（6）： 496-499.

[2] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepato， 2017，67（2）： 370-398.

[3] 王貴強， 王福生， 成軍，等. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）， 2015，9（5）：570-589.

[4] NGUYEN V， LEVY MT. Editorial： Anti-viral therapy for prevention of perinatal HBV transmission--extending therapy beyond birth and the risk of post-partum flare；authors' reply[J].Aliment Pharmacol Ther， 2014，40（1）： 116.

[5] 莊虔瑩， 劉敏， 付冬， 等. 孕期服用替比夫定進行乙型肝炎母嬰阻斷的產(chǎn)后肝功能觀察[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）， 2016，10（3）： 337-341.

[6] ZHANG H， PAN CQ， PANG Q， et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice[J].Hepatology，2014 ，60（2）：468-476.

[7] CHEN HL， LEE CN， CHANG CH， et al. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of hepatitis B virus[J]. Hepatology，2015， 62（2）：375-386.

[8] LIU J， WANG J， JIN D， et al. Hepatic flare after telbivudine withdrawal and efficacy of postpartum antiviral therapy for pregnancies with chronic hepatitis B virus[J]. J Gastroenterol Hepatol，2017， 32（1）： 177-183.

[9] CHANG CY， AZIZ N， POONGKUNRAN M， et al. Serum aminotransferase flares in pregnant and postpartum women with current or prior treatment for chronic hepatitis B[J]. J Clin Gastroenterol，2017，34（4）：345-348 .

[10] HAN GR， JIANG HX， YUE X， et al. Efficacy and safety of telbivudine treatment： an open-label， prospective study in pregnant women for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J]. J Viral Hepat， 2015，22（9）：754-762.

[11] 魏宏， 龐秋梅. 妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播研究進展[J]. 傳染病信息， 2016， 29 （2）： 73-76.

[12] 曹彥君， 易為， 劉敏， 等. 免疫耐受期HBV感染的孕婦產(chǎn)后肝功能變化[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2013， 7 （3）： 111-114.