前列腺小細胞癌的診療體會

丁運申，盧憲齊，劉子豪，溫思萌，權(quán)昌益

（天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科，天津300211）

前列腺小細胞癌（small cell carcinoma of the prostate，SCCP） 是前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞癌（neuroendocrine prostate cancer，NEPC） 組織學分類的一種，臨床罕見，生長速度快，侵襲性強，極容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，目前診治尚無統(tǒng)一標準，療效不確切，預(yù)后不佳。本文通過回顧性分析我院2010年1月-2016年12月收治的6例確診為SCCP患者的臨床病理資料，并結(jié)合相關(guān)文獻報道，對其臨床特點、病理特征和診療方法進行分析，以進一步提高對該疾病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組6例，年齡65~80歲，平均年齡72.3歲。5例均有不同程度的排尿困難癥狀，其中2例伴有尿頻、尿急，1例伴有便秘。1例主要癥狀為尿頻尿急伴肉眼血尿。血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）2.26～45.67 ng/mL，其中4例高于正常值，2例在正常范圍。行直腸指診檢查，3例前列腺Ⅲ°腫大，2例前列腺為 I°腫大，1例右葉外側(cè)可觸及硬結(jié)，6例前列腺整體觸及均韌。5例MRI檢查中，2例MRI未見異常，余3例MRI提示前列腺占位，盆腔淋巴結(jié)腫大，其中2例MRI懷疑骨轉(zhuǎn)移且全身骨顯像提示骨轉(zhuǎn)移。

1.2 診療方法 2例術(shù)前診斷為前列腺增生，遂行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of prostate，TURP）以解決下尿路排尿梗阻癥狀，其余4例術(shù)前懷疑前列腺癌，行經(jīng)直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術(shù)（transrectal ultrasound guided prostate biopsy，TUPB），術(shù)后病理回報均提示SCCP。

1例擇期行腹腔鏡下前列腺根治性切除術(shù)，其余5例術(shù)后未進行前列腺根治性切除術(shù)。術(shù)后采用順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）化療方案：依托泊苷（120 mg/m2，第 1~3天）+順鉑（75 mg/m2，第 1天），21 d為1療程。內(nèi)分泌治療給予比卡魯胺片50 mg每日1次口服，醋酸戈舍瑞林3.6 mg每月1次皮下注射。2例給予化療3療程，1例給予化療1療程外加內(nèi)分泌治療（因經(jīng)濟原因放棄繼續(xù)治療），2例給予化療3療程外加盆腔放療2 Gy×20次，1例給予化療1療程外加盆腔放療2 Gy×15次（放化療后不能耐受放棄治療）。化療過程中3例患者出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐等不適，積極對癥治療，并根據(jù)患者實際情況停止化療或跳過該療程的化療。

2 結(jié)果

病理結(jié)果：鏡下可見腫瘤細胞呈片狀、巢狀分布，常見凝固性壞死，細胞小，多為一頭尖、一頭圓的燕麥形，胞質(zhì)少，幾乎裸核，核染色深，核仁不明顯，核分裂象多見。免疫組化：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、突觸素（synaptophysin，Syn）、嗜鉻素 A（chromogranin，CgA）均為陽性，病理診斷為SCCP。僅1例PSA陽性，病理診斷為前列腺小細胞癌伴腺癌。TNM分期：2例T4N1M1，2例 T2N0M0，2 例 T3N0-1M0（圖 1）。

隨訪結(jié)果提示3例伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者分別在術(shù)后4~5個月死亡，其余3例患者術(shù)后隨訪分別為5、7、10個月死亡，死亡原因均為腫瘤惡病質(zhì)并發(fā)器官功能衰竭（表1）。

表1 6例前列腺小細胞癌患者病理結(jié)果、TNM分期及預(yù)后

圖1 前列腺小細胞癌免疫組織化學染色（SYN+）(HE×200)

3 討論

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤，而SCCP是一種罕見的高度惡性腫瘤，在全部前列腺惡性腫瘤中其發(fā)病率不足1%[1]。Weprin等[2]在1977年首次報道了前列腺小細胞癌，SCCP的診斷、治療及預(yù)后等方面均有別于常見的前列腺腺癌。

3.1 病理及發(fā)病機制 對于SCCP，常規(guī)的Gleason分級法并不適用，其組織學形態(tài)結(jié)構(gòu)與同名的肺小細胞癌相似，主要分為單純型和混合型兩類，混合型主要為小細胞癌和腺癌的混合型。據(jù)國外相關(guān)文獻報道，在SCCP中，混合型發(fā)病率約為50%[3]。SCCP細胞鏡下可見癌組織廣泛壞死，癌細胞周圍血管生長并以彌散方式向間質(zhì)浸潤，細胞密集，呈裸核，胞漿稀少，呈卵圓形或短梭形，少許紅染胞漿，胞核深染，染色質(zhì)較細，體積小，核分裂相多見[4]。關(guān)于SCCP的組織起源目前存在有3種假說：（1）前列腺腺癌接受雄激素阻斷治療后，腺泡細胞沿神經(jīng)內(nèi)分泌細胞系分化；（2）多能干細胞起源；（3）直接起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞[3]。而目前發(fā)病機制尚不明確，可能與P53信號途徑失活、Rb基因缺失、ERG基因的重排等眾多因素相關(guān)，其發(fā)病原因尚在研究階段[1,5-6]。免疫組織化學染色中可見腫瘤細胞特異性表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，包括Cga、NSE、Syn等有一組或多組為陽性，提示小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[7]。血清PAS主要由前列腺腺泡及導管上皮分泌產(chǎn)生，腺癌PSA增高主因前列腺腺泡被破壞后其分泌的PSA釋放入血，而SCCP無腺泡結(jié)構(gòu)破壞，故血清PSA一般不高甚至正常且免疫組化中的PSA多為陰性。本組病理結(jié)果可見6例Cga、NSE、Syn為陽性，其中1例伴有PAS陽性，與其病理報告為SCCP相符合。

3.2 臨床特點 SCCP在30～89歲均可發(fā)病，高發(fā)年齡是60～75歲，惡性程度高，侵襲性強，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后不良[8]。SCCP的臨床癥狀與前列腺增生癥相似，早期缺乏特異臨床癥狀，因此臨床容易誤診。國內(nèi)外相關(guān)報道大部分患者主要是下尿路梗阻癥狀就診，或伴有尿頻、尿急、血尿、便秘等不適，以及盆腔淋巴結(jié)侵犯或骨、肺等轉(zhuǎn)移所致癥狀。極少數(shù)患者出現(xiàn)副瘤綜合征，如Cushing綜合征、高鈣血癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[9]。本組6例中5例為下尿路梗阻為首發(fā)癥狀，1例主因尿頻、尿急、血尿，平均年齡為72.3歲。因此，對于65～75歲老年男性以下尿路梗阻癥狀為主的患者應(yīng)保持一定的懷疑指數(shù)。

3.3 診斷 SCCP術(shù)前明確診斷相對困難，主要依靠前列腺穿刺活檢術(shù)后病理結(jié)果。SCCP臨床特點缺乏特異性且血清PSA一般不高甚至正常，即使廣泛轉(zhuǎn)移后PSA也可正常[2]。Guo等[10]研究26例SCCP中只有6例（23.1%）血清PSA水平較高，其中3例為SCCP混合型。SCCP在免疫組化中PSA多為陰性，因此，血清PSA水平并不是SCCP的最適當?shù)膮⒖紭擞洠@也是SCCP容易被誤診和漏診的原因。本組6例中2例PSA正常，分別為3.99 ng/mL、2.26 ng/mL，3例 PSA稍高分別為 5.79 ng/mL、4.28 ng/mL、4.91 ng/mL，1例伴有腺癌其PSA較高為45.67 ng/mL。在影像學檢查上，根據(jù)2017版EAU（European Association of Urology）最新指南，術(shù)前懷疑前列腺癌患者建議行多參數(shù)核磁共振（mutiparametric magnetic resonance image，mpMRI）檢查，將mpMRI的T2加權(quán)成像、動態(tài)對比增強成像、彌散加權(quán)成像、H1-波普成像相互對比，有利于提高前列腺癌檢測的靈敏度。因此，對PSA不高但直腸指診發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)或前列腺影像學有明顯異常的可疑前列腺癌患者都提倡盡早行前列腺穿刺活檢術(shù)，并進行病理學及免疫組化檢查，從而提高確診率，減少誤診和漏診的發(fā)生。

3.4 治療方法及預(yù)后 目前SCCP病因及病理生理機制尚不明確，故缺乏標準的治療方案，臨床上多參照肺小細胞癌治療方案，采用手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案。相關(guān)研究表明[3,10]早期SCCP行根治手術(shù)，術(shù)后給予放化療，其生存期最長達20個月，認為早期行根治性切除仍是最有效的方法，即使有局部浸潤，也應(yīng)盡可能采取根治性切除或減灶手術(shù)。此外，通過對SCCP患者進行預(yù)后相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中：年齡小于60歲、伴有低等級前列腺腺癌成分、無遠處轉(zhuǎn)移、行前列腺根治性切除術(shù)、放化療均為有利的預(yù)后因素[8,10-11]。本組樣本數(shù)量較少，尚需要進一步統(tǒng)計分析。但大多數(shù)患者在確診時已發(fā)生盆腔淋巴結(jié)、骨、肺等多處轉(zhuǎn)移，從而失去了根治手術(shù)的時機，此時，放化療成為其主要的治療方式[12]，結(jié)合TURP可減輕患者下尿路梗阻癥狀，以提高生存質(zhì)量。美國NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南推薦EP(順鉑和依托泊苷)方案作為治療前列腺小細胞癌的標準化療方案，EP方案治療前列腺小細胞癌的有效率為61%[13]。此外，Capizzello等[14]認為卡鉑分別與托泊苷或紫杉醇可以替代以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案并可延長患者生存期。可見，前列腺小細胞癌化療可以不同程度延長患者的生存時間，當然，對于混合有腺癌的SCCP還應(yīng)該結(jié)合內(nèi)分泌治療。SCCP對單獨放療不敏感，對于伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，其放療總劑量應(yīng)在44Gy-55Gy（約每日2Gy）[14]。化療聯(lián)合局部放療或姑息性手術(shù)可以延長患者生存期，提高生活質(zhì)量，但總體效果不佳，預(yù)后差[15]。本組6例生存期4～10個月，中位生存期6.2個月，3例放療聯(lián)合化療中位生存期為7個月，可見化療聯(lián)合放療應(yīng)該可以使患者獲益，但總體預(yù)后很差。因此，對于確診為早期SCCP的患者建議盡早行根治性前列腺切除術(shù)；對于晚期SCCP患者，可行姑息性手術(shù)減輕患者下尿路梗阻等癥狀，提高生存質(zhì)量。術(shù)后根據(jù)患者實際情況給予放化療，使患者盡量獲益。

總之，SCCP臨床罕見，預(yù)后較差，診斷相對困難，治療尚無統(tǒng)一標準。因此，對PSA不高但直腸指診發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)或前列腺影像學檢查可見明顯異常的可疑前列腺癌的患者提倡行mpMRI檢查并盡早行前列腺穿刺活檢術(shù)，以取得明確病理診斷。SCCP治療以放化療為主，應(yīng)根據(jù)患者實際情況采用個體化方案，對早期患者建議盡早行根治性前列腺切除術(shù)，對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期患者，可行姑息性手術(shù)，提高患者生存質(zhì)量。隨著近年來對SCCP可能的發(fā)生機制和分子機制的深入研究，將會為我們治療和診斷SCCP提供嶄新靶點和依據(jù)。

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