多糖對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)控的研究進(jìn)展

湯小芳,劉 想,胡美華,張賢益,李文娟,*

(1.南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西南昌 330047;2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江西南昌 330006;3.婺源縣人民醫(yī)院,江西上饒 333200)

多糖又稱多聚糖,是一類廣泛存在于動(dòng)植物與微生物體內(nèi)的生物信息大分子。對(duì)多糖的相關(guān)研究已有近70年的歷史,尤其是近10年來(lái),糖生物學(xué)成為了繼基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)之后的又一大研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)[1]。已有研究表明,多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤、降血糖、降血脂等多種生物活性,其中免疫調(diào)節(jié)作用是眾多多糖類物質(zhì)的最基本的作用[2]。免疫是機(jī)體的一種重要病理生理過(guò)程,

通過(guò)識(shí)別“自己”和“非己”并排除“非己”而實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。免疫防御、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視是機(jī)體免疫系統(tǒng)的三大主要功能。另外,過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱的免疫應(yīng)答均會(huì)對(duì)機(jī)體造成不同程度的損傷。免疫防御過(guò)強(qiáng)可引起機(jī)體的超敏反應(yīng)如臨床常見(jiàn)的支氣管哮喘;免疫反應(yīng)過(guò)弱或缺陷則可導(dǎo)致自身免疫缺陷相關(guān)疾病的產(chǎn)生如感染、惡性腫瘤及其臨床預(yù)后不良[3]。因此,對(duì)免疫系統(tǒng)正常有效的免疫調(diào)控,是維護(hù)機(jī)體正常生命活動(dòng)的關(guān)鍵。隨著人們生活水平的不斷提高和健康意識(shí)的不斷增強(qiáng),免疫調(diào)控劑在醫(yī)療與保健方面的重要作用受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。大量研究證實(shí)多糖所具有的免疫調(diào)控作用大部分為食源性,對(duì)機(jī)體的毒副作用小,容易被大眾接受,是較為理想的藥物和保健食品基料[4]。為此,筆者將就多糖對(duì)免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)控作用及機(jī)制綜述如下。

1 多糖對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)控作用概述

機(jī)體免疫系統(tǒng)在受到抗原刺激后可產(chǎn)生免疫應(yīng)答。同時(shí),免疫系統(tǒng)又可感知體內(nèi)免疫應(yīng)答信息,通過(guò)調(diào)控免疫應(yīng)答的類型、強(qiáng)度以及持續(xù)時(shí)間來(lái)維持有效的免疫防御[5]。免疫調(diào)控是指機(jī)體免疫系統(tǒng)在免疫應(yīng)答過(guò)程中所做出的生理性反饋,通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞與受體分子之間的協(xié)同或拮抗作用使免疫細(xì)胞處于活化或抑制狀態(tài),也可調(diào)控免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用,共同使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和時(shí)限,以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定[6]。

免疫系統(tǒng)是機(jī)體行使免疫功能的組織系統(tǒng),可廣泛參與機(jī)體的免疫應(yīng)答過(guò)程。免疫系統(tǒng)包括免疫器官或組織、免疫細(xì)胞和免疫分子三大部分[7](表1)。多糖作為一種免疫調(diào)控劑,具有療效好、毒性低等優(yōu)點(diǎn),并可通過(guò)多個(gè)途徑作用于免疫系統(tǒng),如刺激機(jī)體各種免疫活性細(xì)胞的分化和增殖;促進(jìn)各種受體分子的表達(dá);誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)和干擾素(Interferon,IFN)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生;促進(jìn)抗體形成;激活補(bǔ)體系統(tǒng)活化途徑等[8]。現(xiàn)代分子免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)攝入天然活性物質(zhì)調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答是最有希望替代和輔助抗生素治療的免疫佐劑[9]。

表1 免疫系統(tǒng)的組成Table 1 Components of the immune system

2 多糖對(duì)免疫器官的作用

免疫器官是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化和增殖的場(chǎng)所,同時(shí)也是免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所。機(jī)體免疫器官包括中樞和外周免疫器官。中樞免疫器官為胸腺和骨髓(禽類為法氏囊),其可調(diào)控外周免疫器官的發(fā)育。外周免疫器官包括指脾臟、淋巴結(jié)、咽扁桃體和腸集合淋巴結(jié)等,是免疫細(xì)胞定居以及免疫應(yīng)答發(fā)生的部位。李文娟等[10]在探討黑靈芝多糖對(duì)免疫抑制小鼠的免疫調(diào)控作用這一實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),對(duì)環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠灌胃給予不同劑量黑靈芝多糖后,各劑量組小鼠脾臟指數(shù)呈劑量依賴性增加。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明黑靈芝多糖可改善環(huán)磷酰胺引起的小鼠脾臟指數(shù)下降,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠免疫功能的調(diào)控。有研究表明黃芪多糖可通過(guò)增加免疫器官重量,提高臟器指數(shù)而增強(qiáng)免疫器官功能,并且黃芪多糖還可促進(jìn)部分免疫器官的發(fā)育。安松蘭等[11]通過(guò)給予免疫抑制模型小鼠不同劑量的黃芪多糖,來(lái)證實(shí)黃芪多糖可增加免疫抑制小鼠脾臟和胸腺的重量及其臟器指數(shù),同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可促進(jìn)雞法氏囊和脾臟的發(fā)育。Chen等[12]發(fā)現(xiàn)蒲公英多糖可顯著增加小鼠胸腺和脾臟的重量并促進(jìn)胸腺和脾臟的生長(zhǎng)。帥學(xué)宏等[13]發(fā)現(xiàn)山豆根多糖能極顯著提高免疫抑制小鼠的脾臟指數(shù),同時(shí)也可顯著降低小鼠脾臟中髓過(guò)氧化物酶和胸腺中黃嘌呤氧化酶活性,增強(qiáng)胸腺谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性。

3 多糖對(duì)免疫細(xì)胞的作用

免疫細(xì)胞是指機(jī)體所有參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞及其前體,主要組成有淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞等,它們相互協(xié)調(diào)作用,共同參與機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫[14](圖1)。同時(shí),多糖對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控具有重要作用。

圖1 多糖對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞的作用機(jī)制Fig.1 Mechanisms of polysaccharides on immune cells

3.1 多糖對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用

巨噬細(xì)胞是一種重要的非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞,主要具有免疫監(jiān)視、免疫防御、免疫調(diào)控以及抗原呈遞等免疫功能。另外,巨噬細(xì)胞還可參與到介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、修復(fù)組織損傷和清除凋亡細(xì)胞等過(guò)程中[15]。被激活的巨噬細(xì)胞吞噬能力顯著增強(qiáng),既可直接吞噬殺死病原體也可以通過(guò)分泌炎性細(xì)胞因子和抗病原介質(zhì)等間接殺傷病原體。因此,巨噬細(xì)胞能夠有效防御由內(nèi)源性或外源性病原體侵害而引起的組織炎癥反應(yīng)和損傷,成為機(jī)體防御病原微生物感染的第一道防線。動(dòng)植物來(lái)源的多糖,對(duì)巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)控作用主要表現(xiàn)為增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的分化增殖和調(diào)控各種細(xì)胞因子及活性氧的產(chǎn)生等[16]。張晨曉等[17]發(fā)現(xiàn)泥鰍多糖可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞分泌IL-6和TNF-α的能力,并促進(jìn)一氧化氮合酶(iNOS)的mRNA表達(dá)水平,iNOS的提高進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生NO。陳一晴等[18]研究發(fā)現(xiàn)茶葉多糖復(fù)合物與車前子多糖復(fù)合物均可促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞表面CD80、CD86和CD40類分子的表達(dá),增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的免疫吞噬功能,還可提高巨噬細(xì)胞對(duì)NO以及IL-lβ和TNF-α的分泌能力。張松連等[19]發(fā)現(xiàn)仙人掌多糖可有效改善免疫抑制小鼠的免疫功能,且各劑量仙人掌多糖均能顯著增強(qiáng)免疫抑制小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能。

3.2 多糖對(duì)淋巴細(xì)胞的作用

淋巴細(xì)胞是構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞類別,主要分布于外周免疫器官及血液中。根據(jù)淋巴細(xì)胞表型和功能特征可將其分為三類:T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在接受抗原刺激后可發(fā)生特異性免疫應(yīng)答,被稱為抗原特異性淋巴細(xì)胞[20]。

3.2.1 多糖對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用 T淋巴細(xì)胞雖來(lái)源于骨髓中的淋巴樣干細(xì)胞,但主要在胸腺中發(fā)育成熟。在胸腺中,T淋巴細(xì)胞先后經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇和陰性選擇而成為具有MHC限制性識(shí)別能力的成熟的T淋巴細(xì)胞,主要參與機(jī)體的體液免疫[21]。楊?yuàn)檴櫟萚22]在觀察半枝蓮多糖對(duì)荷瘤小鼠T淋巴細(xì)胞影響的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖能呈劑量依耐性顯著增加外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)量,提高CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞比值,促進(jìn)血清中IL-2和IFN的含量,從而維持機(jī)體免疫功能的穩(wěn)態(tài)。馮燕玲等[23]發(fā)現(xiàn)茶多糖(TPS)可與刀豆蛋白A共同發(fā)揮協(xié)同作用,顯著促進(jìn)免疫抑制小鼠T淋巴細(xì)胞的體外增殖,此外TPS還可調(diào)控T淋巴細(xì)胞分化,顯著提高CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞的百分率,提高CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞的比值,從而拮抗環(huán)磷酰胺引起的免疫抑制。

3.2.2 多糖對(duì)B淋巴細(xì)胞的作用 B淋巴細(xì)胞也由動(dòng)物骨髓(禽類為法氏囊)的淋巴樣干細(xì)胞分化發(fā)育而來(lái)。B淋巴細(xì)胞在骨髓中經(jīng)過(guò)陽(yáng)性和陰性選擇過(guò)程后,可經(jīng)血液循環(huán)途徑分布到外周免疫器官中。在接受抗原刺激后可增殖分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生多種抗體,與抗原結(jié)合從而發(fā)揮其體液免疫功能[24]。王劍等[25]在川牛膝多糖的體外免疫活性研究中發(fā)現(xiàn)10～300 μg/mL的牛膝多糖可顯著促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖,同時(shí)也可增強(qiáng)小鼠NK細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬活性。Wu等[26]提取出冬蟲(chóng)夏草菌絲體中的多糖成分,觀察其對(duì)免疫抑制小鼠抗卵清蛋白(OVA)抗體的免疫調(diào)控作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與OVA模型組相比,冬蟲(chóng)夏草多糖可顯著提高血清抗OVA特異性抗體水平。

3.2.3 多糖對(duì)NK細(xì)胞的作用 NK細(xì)胞是一類來(lái)源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞的非特異性免疫細(xì)胞,具有直接殺傷靶細(xì)胞的作用。因其不表達(dá)T細(xì)胞抗原受體(TCP)、B細(xì)胞抗原受體(BCR)及其他特有標(biāo)志,而被歸為“第三類淋巴細(xì)胞”。NK細(xì)胞的殺傷作用無(wú)MHC限制性也不需要抗原預(yù)致敏,因此也是機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的第一道防線[27]。劉彥平等[28]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可明顯對(duì)抗環(huán)磷酰胺造成的小鼠NK細(xì)胞活性下降。邵樹(shù)軍等[29]連續(xù)10 d給予免疫低下小鼠腹腔注射牛膝多糖60 mg/(kg·d),發(fā)現(xiàn)其能顯著增強(qiáng)小鼠NK細(xì)胞活性以及促進(jìn)外周血中TNF-α的分泌。庹菁菁等[30]利用氫化可的松(HC)建立免疫抑制模型小鼠來(lái)觀察總狀蕨藻盾葉變種粗多糖對(duì)小鼠脾臟NK細(xì)胞的免疫調(diào)控作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)HC組小鼠脾臟NK細(xì)胞數(shù)量較正常組明顯降低。而總狀蕨藻盾葉變種多糖溶液經(jīng)灌胃給予HC模型小鼠后可有效抑制HC造成的NK細(xì)胞數(shù)目下降,甚至可使NK細(xì)胞數(shù)目增加至明顯超過(guò)正常水平。

3.3 多糖對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的作用

樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)起源于多能造血干細(xì)胞,是目前所知的抗原提呈能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞。DC雖不具備吞噬能力,但能夠有效刺激T細(xì)胞活化,誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫。此外,樹(shù)突狀細(xì)胞表面還高度表達(dá)甘露糖受體、Toll樣受體和補(bǔ)體受體等分子,可快速識(shí)別抗原,參與機(jī)體的固有免疫[31]。因此,樹(shù)突狀細(xì)胞是固有免疫和適應(yīng)性免疫之間的重要橋梁和紐帶,在免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮中心作用。組織中未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞在接受抗原刺激后可分化成熟,且有多個(gè)信號(hào)通路參與了其分化成熟過(guò)程,包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+通道、磷脂肌醇信號(hào)途徑、NF-κB核轉(zhuǎn)位和絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶(MAPK/ERK)激活通路等[32]。成熟后的樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈能力顯著增強(qiáng),并可高表達(dá)特征性標(biāo)志CDllc、MHC-Ⅱ、CD80和CD86等共刺激分子及黏附分子,同時(shí)還可促進(jìn)IL-12和TNF-α等細(xì)胞因子的分泌,參與調(diào)控免疫細(xì)胞的分化發(fā)育等[33]。彭穎[34]等研究發(fā)現(xiàn)菌物多糖能夠刺激樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟。其可能的機(jī)制是菌物多糖與樹(shù)突狀細(xì)胞表面的Toll樣受體作用,引起樹(shù)突狀細(xì)胞胞內(nèi)MAPKs的磷酸化,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子活化因子蛋白(AP-1)的磷酸化和核轉(zhuǎn)位,使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移,調(diào)控核基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),從而發(fā)揮對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫調(diào)控作用。張?jiān)猍35]發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根多糖在0.4 μg/mL時(shí)能夠顯著刺激DC的增殖,促進(jìn)DC形態(tài)和功能的成熟。通過(guò)體外誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞亞群還發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根多糖可促進(jìn)DC1亞群Th1型細(xì)胞因子的分泌。

4 多糖對(duì)免疫分子的作用

作為重要的病原體相關(guān)分子模式(Pathogen associated molecular patterns,PAMP),多糖分子能夠與位于細(xì)胞表面的各種模式識(shí)別受體(PRR)如Toll樣受體(TLR)、甘露糖受體(MR)、Dectin-1和清道夫受體(SR)等相結(jié)合(圖2)。PRRs是多糖發(fā)揮免疫調(diào)控作用的樞紐,其既可通過(guò)識(shí)別多糖并與之結(jié)合而引發(fā)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),也通過(guò)誘導(dǎo)免疫基因表達(dá),激活免疫應(yīng)答而發(fā)揮免疫調(diào)控作用[36]。因此,對(duì)PRRs的深入研究極大地促進(jìn)了多糖對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)控作用機(jī)制方面的研究。此外,多糖還能夠被MHCⅡ類分子呈遞并被TCR直接或者間接識(shí)別,激活適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答。多糖類物質(zhì)亦能夠識(shí)別BCR,有效地激活B淋巴細(xì)胞,誘導(dǎo)特異性抗體的產(chǎn)生[37]。

圖2 多糖對(duì)免疫細(xì)胞表面模式識(shí)別受體作用機(jī)制Fig.2 Mechanism of polysaccharide on immune cell pattern recognition receptor

4.1 多糖對(duì)Toll樣受體的作用

Toll樣受體(TLR)是一類普遍表達(dá)于天然免疫系統(tǒng)中的模式識(shí)別受體,屬于I型跨膜糖蛋白受體,包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)三部分。TLR家族可通過(guò)胞外富亮氨酸重復(fù)序列識(shí)別不同病原體表面共有且進(jìn)化高度保守的特定分子結(jié)構(gòu),然后經(jīng)相應(yīng)的接頭蛋白途徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo),活化免疫細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的免疫基因,誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的產(chǎn)生[38]。TLR家族根據(jù)其表達(dá)位置的不同可分為位于細(xì)胞表面的TLR(TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6等)和位于細(xì)胞內(nèi)的TLR(TLR3、TLR7和TLR8等)[39]。TLR家族介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也可根據(jù)接頭蛋白的不同而分為髓樣分化因子(MyD88)依賴性和非MyD88依賴性途徑。多糖主要被免疫細(xì)胞表面的TLR2和TLR4識(shí)別并在CD14的輔助下共同將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi),使NF-κB迅速?gòu)陌麧{移位到核內(nèi),調(diào)控相應(yīng)免疫基因的表達(dá)和mRNA的轉(zhuǎn)錄,介導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌,發(fā)揮免疫調(diào)控作用[40]。張群[41]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖對(duì)荷瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用和對(duì)TNF-α和IFN-γ分泌的增強(qiáng)作用與其能激活TLR4有關(guān);其機(jī)制可能是靈芝多糖通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合,再經(jīng)P38/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活下游NF-κB,從而促進(jìn)TNF-α的產(chǎn)生。許文等[42]研究了TLR4在豬苓多糖(PPS)對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞活化過(guò)程中的作用,發(fā)現(xiàn)PPS可通過(guò)TLR4增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞分泌NO、IL-1β和TNF-α的能力并促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖,因此推測(cè)TLR4可能是PPS作用于小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的靶分子。

4.2 多糖對(duì)甘露糖受體的作用

甘露糖受體(MR)是一類C型凝集素樣受體,屬于鈣依賴性I型跨膜糖蛋白受體。可識(shí)別和結(jié)合以D-甘露糖、L-巖藻糖和N-乙酰葡萄糖胺等糖殘基為末端的糖類物質(zhì),是先天性免疫系統(tǒng)中重要的非Toll樣模式識(shí)別受體和內(nèi)吞受體[43]。MR主要存在于巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的細(xì)胞膜表面,在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、有效識(shí)別病原體、誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生和抗原呈遞等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。帥小雪[44]研究了黑靈芝多糖(PSG-1)的免疫調(diào)控作用與MR的關(guān)系以及在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中MR對(duì)PSG-1激活的TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響。結(jié)果表明,PSG-1可上調(diào)正常小鼠腹腔巨噬細(xì)胞表面MR的表達(dá);與PSG-1單獨(dú)刺激組相比,甘露聚糖預(yù)處理則能明顯抑制PSG-1增強(qiáng)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能及誘導(dǎo)的IL-1β的分泌效應(yīng)。在LPS刺激的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中,PSG-1對(duì)細(xì)胞的免疫調(diào)控作用除了有賴于MR的參與,尚會(huì)與巨噬細(xì)胞表面的其他模式識(shí)別受體發(fā)生作用。而PSG-1對(duì)LPS刺激的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65蛋白的表達(dá)可能受到TLR4和MR的共同調(diào)控。

4.3 多糖對(duì)Dectin-1的作用

Dectin-1也是一類C型凝集素樣受體,屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白的非Toll樣模式識(shí)別受體。Dectin-1結(jié)構(gòu)與C型凝集素家族中的其他受體類似,主要由位于胞外段的C型凝集素樣區(qū)域(CTLD)、跨膜結(jié)構(gòu)域以及位于胞內(nèi)段的免疫受體酪氨酸活化(ITAM)基序組成[45]。Dectin-1在β-葡聚糖介導(dǎo)的免疫調(diào)控以及抗真菌感染免疫中有著至關(guān)重要的作用,同時(shí)Dectin-1也可介導(dǎo)自身免疫疾病的產(chǎn)生。Dectin-1可通過(guò)識(shí)別多種不同的真菌,如酵母菌、念珠菌和肺囊蟲(chóng)等直接發(fā)揮其抗感染免疫。同時(shí)機(jī)體也可利用Dectin-1受體識(shí)別β-葡聚糖,通過(guò)胞內(nèi)ITAM基序酪氨酸的磷酸化招募脾酪氨酸激酶(Syk)家族,通過(guò)胱天蛋白酶募集域蛋白(CARD9)通路激活下游NF-κB,從而誘導(dǎo)各種細(xì)胞免疫應(yīng)答的產(chǎn)生,實(shí)現(xiàn)其免疫調(diào)控作用[46]。朱瑋等[47]發(fā)現(xiàn)LPS處理過(guò)的孕鼠灌胃β-葡聚糖后可激活乳腺組織Dectin-1的表達(dá),通過(guò)減少炎癥因子的過(guò)度釋放和降低炎性相關(guān)酶的活性,減輕炎癥介質(zhì)對(duì)乳腺組織的損傷。此外,β-葡聚糖單獨(dú)處理可激活Dectin-1/Syk通路,LPS單獨(dú)處理則激活TLR4/MyD88通路,而β-葡聚糖和LPS共同處理則表現(xiàn)為Dectin-1/Syk通路的激活和TLR4/MyD88通路的抑制。

4.4 多糖對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的作用

補(bǔ)體系統(tǒng)是一類廣泛存在于機(jī)體血清、組織液或細(xì)胞表面的經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。補(bǔ)體系統(tǒng)包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白,根據(jù)其生物學(xué)功能不同又可將其分為三類:補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)控蛋白和補(bǔ)體受體(Complement receptor,CR)。補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)活化具有精密的調(diào)控機(jī)制,且活化后的補(bǔ)體產(chǎn)物具有多種生物學(xué)功能如溶解細(xì)胞、調(diào)理吞噬、清除免疫復(fù)合物和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等[48]。補(bǔ)體蛋白上的識(shí)別點(diǎn)可有效識(shí)別多糖結(jié)構(gòu),因此多糖可經(jīng)補(bǔ)體蛋白識(shí)別點(diǎn)有效調(diào)控補(bǔ)體活性。CR3是一種高度表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的糖基化異源二聚體,可作為多種補(bǔ)體和β-葡聚糖等的受體。最新研究表明阻斷CR3能顯著降低中性粒細(xì)胞對(duì)β-葡聚糖的內(nèi)吞作用并抑制β-葡聚糖誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生[49]。Ferreira[50]等發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖與巨噬細(xì)胞表面CR3結(jié)合后,可激活PI3K和MAPK信號(hào)通路,促進(jìn)炎癥因子的生成,發(fā)揮其免疫調(diào)控作用。Yamada等[51]發(fā)現(xiàn)去除乙酰基的車前草種子多糖可顯著激活補(bǔ)體系統(tǒng)。黃芪多糖、黨參多糖和人參多糖雖然對(duì)正常豚鼠的補(bǔ)體活性無(wú)影響,但對(duì)于蛇毒因子處理的豚鼠可表現(xiàn)出顯著改善蛇毒因子誘導(dǎo)的補(bǔ)體水平下降功能。

4.5 多糖對(duì)清道夫受體的作用

清道夫受體(SR)為一大類結(jié)構(gòu)多樣的跨膜糖蛋白,其主要分布在巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和血管上皮細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面,可通過(guò)結(jié)合各種模式配體而促進(jìn)非己成分和自身修飾后成分的清除[52]。清道夫受體在免疫應(yīng)答過(guò)程中有兩種角色:一是作為免疫系統(tǒng)中的模式識(shí)別受體,通過(guò)識(shí)別特異性的病原相關(guān)分子模式清除異物;二則通過(guò)識(shí)別損傷相關(guān)分子模式來(lái)清掃體內(nèi)調(diào)亡細(xì)胞核碎片[53]。Nakamura等[54]首先發(fā)現(xiàn)了巖藻多糖能夠劑量依賴性地促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞NO的分泌。其作用機(jī)制可能是巖藻多糖通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面SR結(jié)合,激活p38MAPK通路和下游NF-κB,誘導(dǎo)iNOS啟動(dòng)子活化而促進(jìn)NO的產(chǎn)生。此外,巖藻糖還可以通過(guò)與SR結(jié)合而活化人巨噬細(xì)胞,促進(jìn)TNF-α和IL-12的釋放。

5 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的相互調(diào)控

機(jī)體是一個(gè)有機(jī)的整體,免疫系統(tǒng)在發(fā)揮其功能時(shí)還可與其他系統(tǒng)相互作用,其中以神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用最為主要。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫(NEI)系統(tǒng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)由神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素以及各種免疫細(xì)胞和免疫分子之間的相互作用而形成。研究證實(shí),神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的相互作用存在著雙向的信息傳遞過(guò)程[55]。一方面神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)所產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)和激素可與免疫細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合,對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行正向或負(fù)向調(diào)控。另一方面在神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)組織細(xì)胞表面可表達(dá)不同的細(xì)胞因子受體,免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可與相應(yīng)受體結(jié)合而調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)[56]。如免疫細(xì)胞分泌的TNF-α可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸,促進(jìn)皮質(zhì)激素的合成,合成的皮質(zhì)激素可負(fù)反饋抑制Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性,減少TNF-α的分泌量,下降的TNF-α可阻止腎上腺皮質(zhì)激素合成,停止對(duì)免疫細(xì)胞的抑制,使TNF-α的分泌量增加[57]。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)通過(guò)共有的化學(xué)信號(hào)分子和相關(guān)受體的復(fù)雜作用,使兩個(gè)系統(tǒng)間或各個(gè)系統(tǒng)內(nèi)的信號(hào)得以相互交通和調(diào)控,維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)或內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)紊亂時(shí),NEI中的某些環(huán)節(jié)可作出相應(yīng)的反應(yīng)和改變。孫耀貴等[58]發(fā)現(xiàn)中藥制劑柴術(shù)抗激散作用于LPS刺激小鼠后,可通過(guò)下調(diào)海馬去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺含量以及降低下丘腦β-內(nèi)啡肽含量而抑制免疫系統(tǒng)對(duì)IL-6和NO的分泌。張永祥等[59]通過(guò)觀察枸杞多糖在下丘腦神經(jīng)核團(tuán)分泌NE對(duì)脾臟功能的影響的作用,證實(shí)枸杞多糖可通過(guò)影響下丘腦神經(jīng)核團(tuán)的激素分泌水平而實(shí)現(xiàn)對(duì)脾臟功能的影響。由此說(shuō)明,多糖的免疫調(diào)控作用除了可直接影響免疫系統(tǒng)內(nèi)部的各環(huán)節(jié)之外,調(diào)控NEI網(wǎng)絡(luò)也是一條重要的途徑,因此,多糖的免疫調(diào)控作用具有多途徑、多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)的特性。

6 基于免疫調(diào)控的多糖的生物學(xué)活性

免疫調(diào)控可在一定程度上使機(jī)體的免疫應(yīng)答處于平衡狀態(tài),為機(jī)體各種生命活動(dòng)的正常進(jìn)行提供保障。當(dāng)機(jī)體免疫調(diào)控失去平衡,機(jī)體免疫應(yīng)答受到影響引起免疫紊亂時(shí)則可導(dǎo)致免疫相關(guān)疾病的發(fā)生[60](圖3)。例如Ⅰ型糖尿病患者體內(nèi)可檢測(cè)到谷氨酸脫羧酶抗體的異常上升,Ⅱ型糖尿病患者則表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的調(diào)控紊亂[61]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者可表現(xiàn)出以CD8+T淋巴細(xì)胞異常增加為主的T淋巴細(xì)胞亞群活化紊亂,且患者隨著病情加重,淋巴細(xì)胞亞群平衡紊亂更加明顯[62]。外源性致病微生物的入侵可過(guò)度活化機(jī)體非特異性免疫系統(tǒng),使其釋放大量TNF-α和IL-1等促炎因子,誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合征的產(chǎn)生,表明免疫紊亂可能是眾多疾病發(fā)病環(huán)節(jié)中的一個(gè)重要因素[63]。

圖3 免疫相關(guān)性疾病Fig.3 Immunity related disease

多糖如香菇多糖、靈芝多糖等均可作為生物應(yīng)答調(diào)控劑,對(duì)免疫相關(guān)性疾病進(jìn)行免疫治療。免疫治療是目前治療免疫性疾病的一條重要途徑,當(dāng)機(jī)體免疫應(yīng)答程度過(guò)高或低下時(shí),生物活性多糖可啟動(dòng)免疫監(jiān)視或機(jī)體內(nèi)部自穩(wěn)機(jī)制,將免疫系統(tǒng)調(diào)整至正常狀態(tài),特別是對(duì)免疫功能低下者具有免疫促進(jìn)的生物學(xué)活性[64]。靈芝多糖對(duì)小鼠特異性免疫(細(xì)胞免疫和體液免疫)和非特異性免疫有明顯的促進(jìn)作用,并對(duì)由環(huán)磷酰胺所致體液免疫功能降低和胸腺重量減少具有顯著的改善作用[65]。香菇多糖注射液在臨床上可作為輔助藥物在腫瘤病人經(jīng)過(guò)放療或化療后機(jī)體免疫力受損的情況下,與放化療配合共同增強(qiáng)腫瘤患者免疫力,提高患者的生存質(zhì)量[66]。從酵母中提取的β-葡聚糖可通過(guò)誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子IL-10、TGF-β1和IL-2的分泌而調(diào)控Ⅰ型糖尿病模型小鼠的自身免疫狀況[67]。冬蟲(chóng)夏草的多糖提取物可通過(guò)調(diào)控NF-κB的活性,抑制膜性腎小球腎炎對(duì)大鼠的氧化損傷并降低相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的釋放水平[68]。黃芪多糖可增加淋巴組織中的Th細(xì)胞百分比,降低Treg細(xì)胞的百分比,并抑制血清中CD4+T細(xì)胞向Th2型反應(yīng)的極化,從而改善膿毒癥小鼠的狀況[69]。

7 結(jié)論

綜上所述,多糖對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用具有多靶點(diǎn)和普遍存在于特異性及非特異性免疫激活過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)的特點(diǎn),大量基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí),多糖不僅可以激活 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞,而且可以活化補(bǔ)體系統(tǒng),有效促進(jìn)IL-1、IL-2、IL-6,TNF等細(xì)胞因子的分泌和表達(dá)。多糖的免疫調(diào)控機(jī)制主要是通過(guò)靶向作用于免疫細(xì)胞表面 Toll 樣受體、甘露糖受體、Dectin-1、補(bǔ)體受體 以及清道夫受體等受體分子,激活 MAPK、NF-κB 等下游信號(hào)通路,促進(jìn) NO、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 及 IFN-γ等細(xì)胞因子的分泌表達(dá),進(jìn)而調(diào)控免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫調(diào)控活性。

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