血清腫瘤標志物胃泌素釋放肽前體和神經特異性烯醇化酶在小細胞肺癌輔助診斷及療效評價中的意義

彭雄文, 沈樂園,宋仕聰

原發性肺癌居男性發病率和病死率的第一位，女性發病率和病死率的第二位，嚴重影響患者的生活質量和生命安全[1]。小細胞肺癌(SCLC)來源于支氣管黏膜干細胞或神經內分泌細胞，占原發性肺癌的20%～25%；具有惡性程度高、倍增時間短、轉移早且廣泛、對化療敏感等特點，多數患者發現時已屬晚期，預后較差[2]。含鉑類化療方案是治療SCLC的常用方案，但因其惡性程度較高，預后較差，化療后易復發，故早發現、早治療可提高患者預后，改善生活質量[3]。腫瘤標志物在SCLC發生、發展、轉移過程中含量顯著變化，可為其診斷提供依據[4]。胃泌素釋放前體(ProGRP)和神經特異性烯醇化酶(NSE)作為常用SCLC標志物，對其輔助診斷具有一定價值，但與SCLC化療效果的相關性較少見報道[5-6]。本研究探討了血清腫瘤標志物ProGRP和NSE在SCLC輔助診斷及療效評價中的意義。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月—2017年3月在中山大學附屬腫瘤醫院初次確診為SCLC患者127例作為SCLC組，男71例，女56例；年齡34～68(56.14±8.64)歲；局限期34例，廣泛期93例；基礎疾病：心血管系統疾病32例，消化系統疾病24例。納入標準：①經組織病理學符合SCLC的病理診斷標準；②經過增強CT、核磁共振、彩色超聲、骨掃描和(或)PET/CT等檢查，分為局限期和廣泛期[7-9]；③未接受手術治療，患者在我院首次接受化療，總化療周期≥2個周期，有隨訪結果；④未合并第二原發腫瘤；⑤患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并第二原發惡性腫瘤；②腎功能異常；③未取得病理診斷；④未取得知情同意書。抽取同期在同一家醫院正常體檢的受試者(無心血管系統、消化系統疾病，肝腎功能正常，腫瘤標志物正常，影像學檢查未見異常)127例作為正常體檢組，男69例，女58例；年齡36～70歲(57.23±9.13)歲。抽取同期在我院經病理檢查初次診斷的非小細胞肺癌NSCLC 127例(鱗癌54例，腺癌73例)作為NSCLC組，男67例，女60例；年齡35～69(56.83±8.89)歲；局限期36例，廣泛期91例；基礎疾病：心血管系統疾病31例，消化系統疾病25例。3組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2研究方法

1.2.1指標檢測方法：均抽取空腹靜脈血5 ml，1000轉/min離心30 min，取血清置于-20℃保存待測，采用酶聯免疫吸附法檢測ProGRP水平，試劑盒購自美國BD公司，采用流式熒光法檢測NSE水平，試劑盒購自上海透景生物技術公司。

1.2.2化療方案：SCLC均采用EP方案化療：順鉑注射液(江蘇豪森藥業集團公司；國藥準字：141102)30 mg/m2，靜脈滴注，第1～3 d，足葉乙甙注射液[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字：BB1K2001]，100 mg/m2，靜脈滴注，第1～5 d；治療完成后，休息14 d為1個治療周期，連續化療2個周期。

1.3觀察指標 ①比較3組ProGRP和NSE水平，探究ProGRP、NSE陽性在SCLC中的診斷價值；②化療2個周期后采用RECIST1.1標準[10]評價SCLC組臨床療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。③觀察化療前ProGRP和NSE水平與臨床預后的相關性。

2 結果

2.13組ProGRP和NSE水平比較 NSCLC組ProGRP和NSE水平均高于正常體檢組(P<0.05)，SCLC組ProGRP和NSE水平均高于正常體檢組和NSCLC組(P<0.05)。見表1。

表1 3組胃泌素釋放肽前體和神經特異性烯醇化酶水平比較

注：與正常體檢組比較，aP<0.05；與非小細胞肺癌組比較，CP<0.05

2.2不同期別SCLC患者的ProGRP和NSE水平比較 廣泛期SCLC患者ProGRP和NSE水平與局限期比較均顯著升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同分期小細胞肺癌胃泌素釋放肽前體和神經特異性烯醇化酶比較

2.3ProGRP和NSE在診斷SCLC中的臨床價值比較 ProGRP在SCLC中診斷靈敏度為85.04%，特異性為90.94%；NSE在SCLC中診斷靈敏度為74.02%，特異性為85.33%。 ProGRP和NSE均陽性診斷SCLC的特異性高于單純ProGRP陽性和NSE陽性(P<0.05)；ProGRP和NSE之一陽性診斷 SCLC的靈敏度高于單純ProGRP陽性和NSE陽性(P<0.05)。見表3和表4。

表3 ProGRP和NSE診斷小細胞肺癌與病理結果比較(例)

注：ProGRP為胃泌素釋放肽前體，NSE為神經特異性烯醇化酶

表4 ProGRP和NSE診斷小細胞肺癌的臨床價值比較(%)

注：ProGRP為胃泌素釋放肽前體，NSE為神經特異性烯醇化酶；與ProGRP比較，aP<0.05；與NSE比較，cP<0.05；與ProGRP and NSE比較，eP<0.05

2.4SCLC治療前后ProGRP和NSE水平的變化 治療2個周期后，127例SCLC患者CR 53例，PR 36例，SD 29例，PD 9例，治療總有效率為70.08%。無效者治療前ProGRP和NSE水平均顯著高于有效者(P<0.05)。見表5。

表5 小細胞肺癌治療前ProGRP和NSE的水平

注：ProGRP為胃泌素釋放肽前體，NSE為神經特異性烯醇化酶

3 討論

ProGRP是胃泌素釋放肽的前體結構，由27個氨基酸組成的腦腸肽激素，具有促胃泌素分泌作用；SCLC細胞中存在高水平胃泌素，胃泌素可刺激SCLC的DNA合成，是調控SCLC生長的重要因子[11]。Torsetnes等[12]報道，胃泌素在血清中半衰期僅數分鐘，極不穩定，不能用來輔助診斷SCLC，ProGRP具有穩定的結構，半衰期長，可作為SCLC的標志物。國內研究顯示，健康人血清存在低水平ProGRP，腎功能不全者腎小球濾過率降低，血清ProGRP水平升高[13-14]，因此本研究將腎功能不全患者排除。程真珍等[15]報道，SCLC組ProGRP水平高于健康對照組、肺部良性疾病組和非小細胞肺癌組，ProGRP預測SCLC的敏感度和特異性分別為84.17%和92.00%。王憨杰等[16]研究顯示，ProGRP水平為150 ng/L時診斷SCLC的特異性接近100%。本研究結果顯示，SCLC組ProGRP水平高于NSCLC組和健康體檢組，且SCLC廣泛期ProGRP水平高于局限期，ProGRP診斷SCLC的敏感度和特異性分別為85.04%和90.94%，與有關研究基本一致。

NSE是烯醇化酶的γ二聚體同工酶，主要分布于神經元和神經內分泌細胞質中，SCLC具有神經內分泌特征，NSE在SCLC患者中異常表達，對SCLC的診斷具有較好的敏感性和特異性，在肺鱗癌和腺癌中，NSE濃度有一定程度升高，有助于NSCLC的診斷和分期，但升高程度低于SCLC[17-18]。本研究結果顯示，NSCLC組NSE高于健康體檢組，SCLC組NSE水平高于NSCLC和正常體檢組，且SCLC廣泛期NSE水平高于局限期，NSE診斷SCLC的敏感度和特異性分別為74.02%和85.83%。本研究同時對ProGRP和NSE聯合診斷SCLC的價值進行研究，結果顯示，以ProGRP和NSE均陽性作為診斷標準，特異性達98.03%，顯著高于單純ProGRP和NSE診斷，以ProGRP或NSE陽性作為診斷標準，敏感度達98.43%，顯著高于單純ProGRP和NSE診斷，結果提示，以二者均陽性作為診斷標準可降低假陽性率，有助于SCLC確診；以二者之一陽性為診斷標準可降低假陰性率，有助于SCLC排除。

文獻報道，腫瘤標志物水平與影像學檢查的腫瘤大小有良好的相關性，腫瘤標志物水平升高程度與化療效果和化療后復發轉移具有一定相關性[19-21]。本研究結果顯示，化療無效SCLC患者化療前ProGRP和NSE水平均高于化療有效者，說明ProGRP和NSE與化療療效具有一定相關性，高水平ProGRP和NSE的SCLC對EP方案化療敏感性較差。

綜上所述，血清ProGRP和NSE水平有助于SCLC的診斷，對SCLC的化療效果具有預測價值，值得臨床推廣應用。

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