阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)肺動脈高壓患者血清TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平及臨床意義

陰 麗，陳 英

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS) 是呼吸內(nèi)科發(fā)病率較低的一種臨床綜合征；文獻(xiàn)報道[1-2]，OSAHS患者可隨病情進(jìn)展出現(xiàn)間歇性缺氧和二氧化碳潴留等，從而引起一系列病理生理改變。肺動脈高壓(PH)是因多種肺部、胸部及心臟疾病等導(dǎo)致肺動脈壓力升高的一種血管性疾病，典型臨床癥狀為右心衰。PH近年發(fā)病率呈上升趨勢[3]，在OSAHS患者中PH的發(fā)病率為17.4%～53.0%[4]，提示PH與OSAHS聯(lián)系密切。OSAHS患者體內(nèi)存在系統(tǒng)性炎癥，炎癥反應(yīng)在PH發(fā)病及病程進(jìn)展中有重要意義，但關(guān)于兩者間的具體聯(lián)系尚未有文獻(xiàn)報道[5-7]。本研究通過觀察86例OSAHS患者的臨床資料，旨在探討OSAHS相關(guān)PH血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及內(nèi)皮素-1(ET-1)水平及臨床意義。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2012年1月—2016年12月華北石油中醫(yī)醫(yī)院收治的86例OSAHS為觀察組，選擇同期30例健康體檢者為對照組；男76例，女40例;年齡48～85(57.96±9.48)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： 均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》( 2011 年修訂版)中OSAHS明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；均經(jīng)相關(guān)檢查和醫(yī)生確診；參與者及家屬均知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在感染性和自身免疫性疾病者；存在惡性腫瘤者；自愿退出本研究者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2研究方法 回顧性分析納入者資料，觀察組和對照組均行心臟彩色多普勒超聲檢查以及TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平的檢測，且觀察組進(jìn)行最低氧飽和度(LSaO2) 、平均氧飽和度(MSaO2) 和睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù) (AHI)的監(jiān)測。根據(jù)心臟超聲檢查是否存在PH將觀察組分為A組(OSAHS)56例和B組(OSAHS相關(guān)PH)30例。PH診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：當(dāng)心臟超聲檢查顯示肺動脈收縮壓(PASP)≥40 mmHg時診斷為PH。

1.3觀察指標(biāo) 記錄所有納入者性別、年齡及病情等一般臨床資料和TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平及PASP值，比較其上述資料與指標(biāo)的差異性，并通過Spearman等級相關(guān)性分析TNF-α、IL-6、CRP、ET-1與PASP之間的關(guān)系，探討不同指標(biāo)對OSAHS伴PH的診斷價值。

1.4檢測方法 抽取所有納入者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血液5 ml，采用EDTA抗凝，在30 min內(nèi)以3 000 r/min的速度離心 15 min，離心后提取上層血清，置于-80℃低溫冰箱保存標(biāo)本待檢采用。通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平，所用試劑盒均為美國R&D公司產(chǎn)品，且所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行。通過心臟彩色多普勒超聲檢查結(jié)果記錄PASP值。

2 結(jié)果

2.13組一般資料比較 3組在性別、年齡及A、B兩組在體重指數(shù)(BMI)和病程方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A、B組BMI高于對照組(P<0.05)，B組AHI高于A組，但LSaO2和MSaO2低于A組(P<0.05)。見表1。

表1 OSAHS患者和健康體檢者一般資料比較

注：OSAHS為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，BMI為體重指數(shù)，LSaO2為最低氧飽和度，MSaO2平均氧飽和度，AHI為睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)；A組為OSAHS，B組為OSAHS相關(guān)肺動脈高壓，對照組為健康體檢者；與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，cP<0.05

2.23組TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平和PASP的比較 A、B兩組TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平和PASP值均高于對照組，且B組上述指標(biāo)升高程度明顯大于A組(P<0.05)。見表2。

2.3TNF-α、IL-6、CRP、ET-1與PASP之間的關(guān)系 TNF-α、IL-6、CRP、ET-1均與PASP呈正相關(guān)(r值為0.486、0.462、0.562、0.386)，(P值為0.028、0.020、0.012、0.034)。

2.4TNF-α、IL-6、CRP及ET-1對OSAHS伴PH診斷價值的比較 四者聯(lián)合診斷OSAHS伴PH具有較高的靈敏度和特異性，且優(yōu)于單獨診斷(P<0.05)。見表3。

表2 OSAHS患者和健康體檢者TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平和PASP值比較

注：OSAHS為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，TNF-α為血清腫瘤壞死因子-α，IL-6為白介素-6，CRP為C反應(yīng)蛋白，ET-1為內(nèi)皮素-1，PASP為肺動脈收縮壓；A組為OSAHS，B組為OSAHS相關(guān)肺動脈高壓，對照組為健康體檢者；與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，cP<0.05

表3 TNF-α、IL-6、CRP及ET-1對OSAHS相關(guān)肺動脈高壓診斷價值的比較

注：OSAHS為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，TNF-α為血清腫瘤壞死因子-α，IL-6為白介素-6，CRP為C反應(yīng)蛋白，ET-1為內(nèi)皮素-1，PASP為肺動脈收縮壓；TNF-α為血清腫瘤壞死因子-α，IL-6為白介素-6，CRP為C反應(yīng)蛋白，ET-1為內(nèi)皮素-1

3 討論

OSAHS是由于患者上氣道部分或完全塌陷，造成睡眠狀態(tài)下反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，以打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、血氧飽和度下降和白天嗜睡等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可危及生命，已成為嚴(yán)重影響居民健康和生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題；且OSAHS相關(guān)PH在臨床上漸為常見[10-11]。目前，對該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述清楚[12]，文獻(xiàn)報道，在OSAHS病情進(jìn)展中引發(fā)的間歇性缺氧是導(dǎo)致OSAHS靶器損害的主要原因之一[13-14]，在因舒縮血管物質(zhì)失衡引起缺氧性肺血管收縮導(dǎo)致PH形成的病理生理過程中，ET-1等起著尤為關(guān)鍵的作用[15]。

ET-1是一種由21個氨基酸序列組成的多肽，在維持血管基礎(chǔ)張力和穩(wěn)定心血管系統(tǒng)中扮演著重要角色[16]。文獻(xiàn)報道，ET-1與PH之間的關(guān)系密不可分，其表達(dá)水平可影響PH病情的進(jìn)展和預(yù)后[17]。本研究結(jié)果顯示，在OSAHS及OSAHS相關(guān)PH患者中，ET-1、TNF-α、IL-6及CRP水平均較正常者明顯升高，且OSAHS相關(guān)PH患者較單純OSAHS患者升高更明顯，表明TNF-α、IL-6及CRP與OSAHS相關(guān)PH均有一定相關(guān)性。

文獻(xiàn)報道[18-19]，OSAHS出現(xiàn)間歇性缺氧時，相關(guān)核因子-κB(NF-κB)被激活，可使下游的TNF-α和IL-6以高水平表達(dá),從而參與靶器官損害過程[18-19]。TNF-α的表達(dá)水平與血管損傷密不可分[20]；當(dāng)TNF-α以高水平表達(dá)時，可刺激機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧而損傷血管內(nèi)皮，且可一定程度上抑制血管舒張前列環(huán)素2的mRNA表達(dá)，進(jìn)一步加強(qiáng)肺血管收縮導(dǎo)致肺動脈壓升高。樊淑青[21]報道，TNF-α水平升高可導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶(PyDH)釋放減少；唐燕等[22]研究提示，PyDH活性的降低可促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)線粒體超極化，抵抗肺動脈平滑肌細(xì)胞凋亡，引起肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，參與肺動脈重塑，從而誘發(fā) PH 和肺心病。本研究認(rèn)為，在OSAHS中炎性反應(yīng)可對內(nèi)皮細(xì)胞等造成損傷并影響肺部血管，導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生并加快其疾病進(jìn)展；而TNF-α和IL-6在炎性反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，且隨著OSAHS的加重TNF-α和IL-6可進(jìn)一步上升；文獻(xiàn)報道，IL-6與缺氧相關(guān)PH的形成有著密切關(guān)系[23]。CRP表達(dá)水平的升高與OSAHS和OSAHS相關(guān)PH形成也有著一定的相關(guān)性[24-25]。本研究結(jié)果顯示，ET-1、TNF-α、IL-6及CRP與PASP均呈正相關(guān)。但CRP屬于一種全身炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其可受到多種因素的干擾，單獨診斷OSAHS相關(guān)PH缺乏一定的說服力和準(zhǔn)確性，故應(yīng)與多種其他代表性指標(biāo)共同診斷以提高診斷準(zhǔn)確率。本研究數(shù)據(jù)顯示，TNF-α+IL-6+CRP+ET-1聯(lián)合診斷OSAHS相關(guān)PH具有較高的敏感度和特異性，更具有診斷價值。

綜上所述，OSAHS相關(guān)PH血清TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度呈正比；四者聯(lián)合診斷OSAHS相關(guān)PH具有較高敏感度和特異性，可作為臨床上診斷OSAHS相關(guān)PH疾病和評估其病情進(jìn)展的理想指標(biāo)模型。因本研究所選樣本量過小、研究時間過短，尚存在不足之處；有待進(jìn)一步深入研究。

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