來曲唑和克羅米芬對不明原因不孕癥療效對比Meta分析

鄒先翔，何耀娟，程 曦，邱 婷，周 潔

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東 廣州 510000)

當一對夫婦經(jīng)過全面的評估后仍未發(fā)現(xiàn)導致不孕的明確病因時則診斷為不明原因不孕癥，這些評估包括規(guī)律的排卵、通過宮腹腔鏡檢查后證實患者有正常子宮腔、輸卵管通暢和精液分析等[1]。雖然許多研究報道10%～30%的不孕夫婦屬于不明原因不孕[2]，但卻沒有統(tǒng)一的治療方案提出。限于現(xiàn)有的醫(yī)療技術和手段，目前對于不明原因不孕的治療尚處于經(jīng)驗性治療階段[3]。目前治療方案包括：促排卵治療、輔助生育技術聯(lián)合促排卵藥物或單獨進行輔助生育技術治療，而促排卵治療是目前推薦的治療不明原因不孕的一線治療方法[4]。促排卵治療的藥物主要有克羅米芬、芳香化酶抑制劑和各種劑型的促性腺激素。促性腺激素治療較為昂貴且需要進行注射因而不方便。另外，促性腺激素的卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)和多胎妊娠的發(fā)生率較高[5]。系統(tǒng)性分析結果表明口服藥物促排卵治療和注射促性腺激素治療不明原因不孕患者的活產(chǎn)率的差異并無統(tǒng)計學意義[6]。

來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，是美國(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準的治療絕經(jīng)后輔助治療乳腺癌的藥物[7]。在過去的10多年來，它已被成功用于多囊卵巢綜合癥無排卵患者的促排卵治療[8]。Mitwally等[9]研究者報道了來曲唑促排卵后可觀的妊娠率并且具有較低的多胎妊娠率?？肆_米芬為刺激排卵的常用藥物，但并不意味著任何情況下它都是有效的，克羅米芬抵抗的發(fā)生率高達15%～25%，并且有研究表明克羅米芬對子宮內膜和宮頸黏液有潛在的不良影響，因而導致它高排卵率、低妊娠率[10]。2008年，多囊卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome，PCOS) 患者不孕治療的共識建議克羅米芬作為一線藥物[11]，然而，研究表明它具有較高的流產(chǎn)率[12]。一些研究認為，克羅米芬的低著床率和高早期流產(chǎn)率可能與它對子宮內膜的抗雌激素效應有關[13-14]。而對于不明原因不孕，克羅米芬和來曲唑治療效果的對比，爭論就更加多了[8]。

由于兩種藥物對比研究結果不一，本研究的目的是通過檢索出近10余年的關于對比克羅米芬和來曲唑療效的隨機對照試驗進行Meta分析，特別是關于妊娠率和活產(chǎn)率這些妊娠結局的療效分析。

1資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究設計

比較來曲唑和克羅米芬用于不明原因不孕患者有關促排卵治療有效性的所有隨機對照試驗(randomized control trial， RCTs)。

1.1.2研究對象

①18～40歲之間的任何一個年齡段、無論種族及體重并且至少1年不孕癥的婦女；②子宮輸卵管造影證明雙側輸卵管通暢、無盆腔粘連，B超、子宮輸卵管造影證實無子宮畸形；③丈夫精液按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)精液分析標準檢查至少2次為正常。

1.1.3干預措施

來曲唑與克羅米芬用于不明原因不孕患者促排卵治療的比較。

1.1.4結局指標

以下至少一項結局指標被評估：妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、活產(chǎn)率、和不良事件發(fā)生率(出生缺陷、宮外孕、葡萄胎、OHSS等)。

1.2排除標準

排除無規(guī)律月經(jīng)周期、多囊卵巢綜合征、有卵巢囊腫、子宮內膜異位癥、卵巢早衰或儲備功能下降(測得FSH>10mIU/mL)，肝臟或腎臟疾病、供精宮腔內人工受精，或不符合隨機對照試驗的研究。

1.3文獻檢索

1.3.1檢索策略

本研究對以下數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)全面的檢索，包括：MEDLINE(1997—2016)、 EMBASE(醫(yī)學文摘資料庫1997—2016)、 CENTRAL(1997—2016)、 CNKI(中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫1994—2016)、維普數(shù)據(jù)庫(中國生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫1989—2016)、萬方數(shù)據(jù)庫(1997—2016)和CBMdisc(中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫1979—2016)等數(shù)據(jù)庫。

1.3.2檢索關鍵詞

letrozole、來曲唑、clomiphene citrate、克羅米芬、unexplained infertility、不明原因不孕，檢索它們的同義詞，關鍵詞如下：(‘letrozole’OR‘Femara’OR‘Novartis Brand of Letrozole’OR‘CGS 20267’OR‘CGS-20267’OR‘Aromatase Inhibitors’) AND (‘Clomiphene’OR‘Clomifen’OR‘Clomifene’OR‘Clomiphene Citrate’OR‘Chloramiphene’OR‘Enclomiphene’OR‘Zuclomiphene’) AND (‘infertility’OR‘Sterility, Reproductive’OR‘Sterility’OR‘Reproductive Sterility’OR‘Subfertility’OR‘Sub-Fertility’OR‘unexplained infertility’OR‘Ovulation Induction’OR‘Ovarian Stimulation’OR‘Ovarian Stimulations’OR‘Stimulation, Ovarian’OR‘Superovulation’OR‘Superov￣ulations’) 檢索英文文章，(來曲唑 OR 阿那曲唑 OR 芳香化酶抑制劑)AND(不孕 OR 不明原因不孕 OR 促排卵 OR超促排卵)”檢索中文文章。

1.3.3資料提取和方法學質量評價

本研究納入比較來曲唑和克羅米芬對于不明原因不孕患者療效的所有隨機對照試驗，采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的方法進行質量評估后[15]，評價內容包括：①是否采用隨機分配方法，方法是否正確；②是否采用盲法，對哪些人設盲；③是否有失訪或退出，若有，是否采用意向性分析方法(intention to treat，ITT)；④是否進行分配隱藏，方法是否正確；⑤是否存在選擇性報告結果；⑥是否存在其他方面的偏倚。

1.4統(tǒng)計學方法

使用Cochrane系統(tǒng)評價軟件Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。先采用χ2檢驗分析納入研究的異質性(檢驗水平為α=0.1)，以P=0.05為是否具有統(tǒng)計學意義的分界點，同時采用I2>50%是，納入的研究將存在較大的異質性。無異質性的數(shù)據(jù)采用固定效應模型；有異質性者，分析異質性產(chǎn)生的原因，并用亞組分析和敏感性分析處理，對無法消除異質性的文獻用隨機效應模型合并分析和描述性分析。

2結果

2.1文獻檢索結果

文獻篩選流程見圖1。初檢得到文獻2 516篇，通過閱讀文獻標題和摘要，初篩出文獻34篇；通過閱讀全文，最終納入8篇英文文獻[8,16-22]。均為已發(fā)表的文獻且均有來曲唑(letrozole，LE)和克羅米芬(clomiphene citrate，CC)單獨用藥的比較，各研究樣本從49～689例不等，總共為2 435例。

圖1文獻篩選流程與結果

Fig.1 Screening process and results of literatures

2.2納入研究的基本特征和方法學質量評價

納入文獻的基本特征見表1。方法治療評價見表2。表2顯示，在所納入的8個研究中，7個描述了具體的隨機序列生成方法[8,16-19,21-22]，1個未具體描述隨機序列生成方法[20]；4個研究隱藏了分配方案[8,19,21-22]；5個研究報道了患者的盲法[8,19-22]，4篇為雙盲[8, 19-20,22]，1篇為單盲[21]；5篇報道了失仿情況[8,16-17,19,22]，2個研究描述了意向性治療分析[8,19]；有4個研究存在非選擇性報道[8,16,21-22]；有6項研究可能存在其他潛在影響有效性的風險[8,18-22]，除了Ibrahim等[19]、 Fouda等[8]、Sakhavar等[21]和Diamond等[22]的研究，其余研究的偏倚風險為中或高級。各個研究的方法偏倚風險總結及各相關指標的漏斗圖分別在圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1臨床妊娠率

8個研究均報道了妊娠率[8,16-22]，總人數(shù)為2 435人，總妊娠率分別為：來曲唑1 138例有284例(25.0%)，克羅米芬1 297例中有302例(23.3%)，統(tǒng)計結果是兩者差異無統(tǒng)計學意義(RR：1.13，95%CI：0.87～1.47,P=0.36，見圖4。異質性分析結果:P=0.006，I2=64%。因總體妊娠率的異質性分析結果提示存在中度異質性，所以本研究根據(jù)不同劑量的來曲唑進行了亞組分析，結果顯示，2.5mg、5.0mg、7.5mg的來曲唑對于妊娠率的治療效果和克羅米芬對比的差異均無統(tǒng)計學意義，如圖5。

表1 納入研究的基本特征

注：*單位為月；LE：來曲唑；CC：克羅米芬；①妊娠率；②流產(chǎn)率；③活產(chǎn)率；④多胎妊娠率；⑤不良事件發(fā)生率；⑥子宮血流阻力。

注：+符合；-不符合；?不明確；Random sequence generation(selection bias)：隨機序列生成(選擇偏倚)；Allocation concealment(selection bias)：分配隱藏(選擇偏倚)；Blinding of participants and personal(performance bias)：患者及工作人員盲法(實施偏倚)；Blinding of outcome assessment(detection bias)：結果評估盲法(測量偏倚)；Incomplete outcome data(attribute bias)：不完整結果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)；Selective reporting(reporting bias)：選擇性報道(報道偏倚)，Other bias：其他偏倚。

圖2各研究偏倚風險總結

Fig.2 Risk of bias of included studies

2.3.2流產(chǎn)率

來曲唑和克羅米芬對流產(chǎn)率的影響納入了6個研究[8,16-19,22]，總人數(shù)為586例，來曲唑的流產(chǎn)率為17.9%(50人/280人)，克羅米芬流產(chǎn)率為21.9%(67人/306人)。來曲唑和克羅米芬對不明原因不孕婦女流產(chǎn)率影響的差異無統(tǒng)計學意義，如圖6(RR:0.84，95%CI:0.61～1.15，P=0.29)。且各研究間無明顯異質性(P=0.18，I2=34%)。

2.3.3活產(chǎn)率

兩組對活產(chǎn)率的影響納入了兩個研究[17,22]，總人數(shù)為1 018例，來曲唑的活產(chǎn)率為15.1%(86人/568人)，克羅米芬活產(chǎn)率為18.8%(135人/720人)。統(tǒng)計的結果顯示來曲唑和克羅米芬對不明原因不孕婦女活產(chǎn)率影響的差異有統(tǒng)計學意義，并且克羅米芬活產(chǎn)率高于來曲唑活產(chǎn)率，如圖7(RR：0.77，95%CI:0.60～0.99，P=0.04)。且各研究間異質性較小(P=0.68，I2= 0%)。

妊娠率

活產(chǎn)率

流產(chǎn)率

妊娠率

不良事件發(fā)生率

子宮動脈血流阻力指數(shù)(resistance index，RI)值

子宮動脈血流搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)值

圖3各指標漏斗圖

Fig.3 Funnel plot chart of each index

圖4 來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者的臨床妊娠率對比

圖5 不同劑量來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者的臨床妊娠率對比的亞組分析

圖6 來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者的流產(chǎn)率的對比

圖7 來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者活產(chǎn)率的對比

2.3.4多胎妊娠率

對多胎妊娠率的影響納入了6個研究[8,16-19,22]，總人數(shù)為994例，來曲唑的多胎妊娠率為3.2%(16人/494人)，克羅米芬活產(chǎn)率為4.0%(20人/500人)。統(tǒng)計的結果顯示來曲唑和克羅米芬對不明原因不孕婦女多胎妊娠率影響的差異無統(tǒng)計學意義，如圖8(RR：0.80，95%CI:0.38～1.67，P=0.55)。且各研究間無明顯異質性(P= 0.33，I2= 13%)。

2.3.5不良事件發(fā)生率

不良事件對不良事件發(fā)生率的影響納入的研究有6個[8,16-19,22]，總人數(shù)為2 316例，來曲唑的不良事件發(fā)生率為1.2%(13人/1 075人)，克羅米芬不良事件發(fā)生率為0.8%(10人/1 241人)。統(tǒng)計的結果顯示來曲唑和克羅米芬對不明原因不孕婦女不良事件發(fā)生率影響的差異無統(tǒng)計學意義，如圖9(RR：1.38，95%CI:0.61～3.12,P=0.44)。且各研究間無明顯異質性(P= 0.47,I2= 0%)。

2.3.6子宮血流阻力

關于子宮血流阻力的指標主要是子宮動脈的RI和PI值，結果見圖10、圖11，可以看到，納入了2個研究[19,21]，兩組RI和PI值的差別無統(tǒng)計學意義(MD：0.16，95%CI:-0.48～0.15，P=0.31)，但兩組間存在明顯異質性(P<0.00001，I2=100%)。

圖8來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者多胎妊娠率的對比

Fig.8 Comparison of multiple pregnancy rate between letrozole and CC for unexplained infertility

圖9 來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者不良事件發(fā)生率的對比

圖10 來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者子宮血流阻力RI值的影響

圖11 來曲唑與克羅米芬對不明原因不孕患者子宮血流阻力PI值的影響

3討論

3.1 不明原因不孕癥的治療首選藥物刺激排卵

影響不孕癥的因素中分別由女性、男性引起的因素各占到了30%；由男女共同因素引起的占到10%；不明原因引起的占25%[23]。不明原因不孕患者的一線治療方案是藥物刺激排卵。在目前促排卵藥物當中，口服藥物更具有優(yōu)勢，它更方便、經(jīng)濟及不良反應發(fā)生率低[24]。而克羅米芬為促排卵的首選藥物。來曲唑屬于第三代芳香化酶抑制劑。芳香化酶抑制劑最初是應用于晚期乳腺癌的治療[25]，2000年，Mitwally等[26]將它引入生殖醫(yī)學領域，他們的研究顯示，來曲唑在PCOS患者的促排卵治療中有效。來曲唑在胃腸道中可以迅速而完全的被吸收，絕對生物利用率可達到99.9%。血漿濃度半衰期為2天，降低雌激素濃度最大效應發(fā)生在口服給藥后48～78小時。

由于來曲唑用于刺激排卵近10余年，對于它的最恰當?shù)闹委煼桨溉杂袪幾h。來曲唑的用法，在各個研究中也是各有不同。研究者用于治療乳腺癌患者的最大劑量為每天2.5～5.0mg[25]。曾有研究中顯示，月經(jīng)周期第3天頓服20mg來曲唑對比月經(jīng)周期3～7天每日口服2.5mg的妊娠率，兩組差異無統(tǒng)計學意義[27]。還有研究顯示，7.5mg來曲唑持續(xù)用5天對比克羅米芬150mg的排卵率和妊娠率，前者要更勝一籌[8]。關于來曲唑使用的起始時間，有研究顯示，在月經(jīng)周期第3天和第5天開始口服，在對卵泡期天數(shù)、內膜厚度、單卵泡反應和妊娠率影響的差別無統(tǒng)計學意義[28]。

3.2方法質量學評估

本文納入的8個研究的方法質量學評估顯示質量參差不齊，其中1個為中度偏倚[20]，3個為高度偏倚[16-18]，4個為低度偏倚[8,19-22]。選擇偏倚的判斷必須要有隨機方法，除了1個未明確說明隨機方法[20]，8個研究中大部分都是有說明的[8,16-19,21-22]。然而，只有4個隨機對照研究描述使用了分配隱藏[8,19-22]。4篇為雙盲[8,19-22]，1篇為單盲[21]，余各篇未設盲。因此可能存在選擇性偏倚、實施偏倚的中度和高度偏倚可能。一些Meta分析流行病學研究有證據(jù)顯示不恰當和不清楚的分配隱藏以及缺乏雙盲的研究與臨床研究中度對于干預的估計過于樂觀有關聯(lián)[29-32]。另外，納入文獻中,5篇報道了失仿情況[8,16-17,19,22]，只有2篇文獻進行了意向性治療分析(ITT分析)[8,19]，并且解釋了有患者退出研究，納入研究中有另外兩個研究未說明有患者退出研究[1,20]。4個研究屬于非選擇性報道[8,16,21-22]，可以肯定的是有的非隨機對照研究未被發(fā)表，這勢必會影響整體結果，從而導致發(fā)表偏倚。目前的Meta分析有幾個局限性。首先，因為各個研究之間的變異，從參加者、干預、對照到結果的測量，通過分析可以發(fā)現(xiàn)，異質性存在于臨床妊娠率、活產(chǎn)率的幾個研究間。其次，不同劑量的來曲唑在各研究間的差異，研究中患者的種族的不同和治療周期的不同都可能引起偏倚，而對治療效果造成不完全統(tǒng)計。最后，其中3個研究中[16-18]有高度偏倚，納入的病人可能存在不足的結果，從而可能影響本Meta分析的結果。

3.3各指標的對比

本文評估了來曲唑和克羅米芬對不明原因不孕癥的療效對比，在本文總的臨床妊娠率分析中，可以看到來曲唑是高于克羅米芬的(來曲唑25.0%，克羅米芬23.3%)，亞組分析中，2.5mg來曲唑的妊娠率為26.9%，克羅米芬為23.7%，5mg來曲唑妊娠率23.6%，克羅米芬為24.1%，7.5mg來曲唑的妊娠率為17.6%，克羅米芬為13.8%。但無論是總臨床妊娠率還是亞組分析中妊娠率的對比，兩組的差異都是沒有統(tǒng)計學差異的。流產(chǎn)率的分析中，來曲唑的流產(chǎn)率低于克羅米芬(來曲唑17.9%，克羅米芬21.9%)，但差異仍無統(tǒng)計學意義。來曲唑的活產(chǎn)率為15.1%，克羅米芬活產(chǎn)率為18.8%，差異有統(tǒng)計學意義。多胎妊娠率分析中，來曲唑的多胎妊娠率為3.2%，克羅米芬活產(chǎn)率為4.0%，差異無統(tǒng)計學意義。不良事件發(fā)生率分析中，來曲唑為1.2%，克羅米芬不良事件發(fā)生率為0.8%，差異無統(tǒng)計學意義。最后的結果發(fā)現(xiàn)它們對臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率和不良事件發(fā)生率的影響是相似的，統(tǒng)計結果顯示兩組間各指標的差異無統(tǒng)計學意義，兩組間活產(chǎn)率的差異有統(tǒng)計學意義，且克羅米芬組高于來曲唑組。

在既往的研究及系統(tǒng)性分析中，較少提及來曲唑和克羅米芬對不明原因不孕患者的活產(chǎn)率的影響，但活產(chǎn)率作為妊娠結局是一個重要指標，比妊娠率更應該得到關注，因活產(chǎn)率的統(tǒng)計需要跟蹤臨床確診妊娠的孕婦直至分娩，隨訪時間長，因而執(zhí)行的研究少之又少，本研究納入的8篇文獻中，僅有2篇[17,22]文獻評價了活產(chǎn)率，但兩個研究異質性較小，結果較可信。子宮動脈血流的阻力提示子宮血流灌注的情況，子宮阻力越低提示子宮的血流灌注越好，子宮內膜的容受性越高，妊娠率也會隨之增高[33-35]，但本文中納入的文獻提及子宮動脈血流指標僅有2篇，且有高度異質性，尚需更多進一步關于此指標的隨機對照研究進行統(tǒng)計方能得出更接近真實的結果。對于活產(chǎn)率方面，有研究表明，在PCOS患者中，來曲唑組的活產(chǎn)率高于克羅米芬組，差異有統(tǒng)計學意義[36]，造成這種差異的原因還不確定，可能是來曲唑對于不明原因不孕患者子宮內膜的抗雌激素效應比克羅米芬要強，導致了內膜及激素環(huán)境的變化，對受精卵的著床和胎盤造成了影響。還有一個原因可能是，來曲唑的作用是抑制芳香化酶的活性，減少雄激素向雌激素的轉化，在不明原因不孕患者的體內雄激素水平較低，而PCOS患者的雄激素較高，所以對于不明原因不孕患者的療效沒有那么顯著，最終引起下丘腦、垂體、卵巢或子宮內膜組織的雄激素不同水平的升高。還有研究則表明[37]，克羅米芬可能是導致卵泡黃素化卵泡不破裂綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)的可能原因之一，該研究的結果顯示來曲唑LUFS的發(fā)生率低于克羅米芬，來曲唑排卵率高于克羅米芬組，但排卵率的增高并不能代表妊娠結局更良好，最終還需看活產(chǎn)率，該研究最后并未追蹤患者的妊娠結局。雖然Meta分析的結果顯示，來曲唑和克羅米芬兩者的大部分療效指標和不良事件發(fā)生率的差別無統(tǒng)計學意義，但從活產(chǎn)率方面比較，克羅米芬比來曲唑更優(yōu)，這是妊娠結局一個非常重要的指標，對于臨床應用具有一定指導意義。但活產(chǎn)率的比較中納入的研究比較少，仍需要有更多關于對比兩種藥物對不明原因不孕患者的療效，特別是關于活產(chǎn)率的高質量研究，來曲唑是否能代替克羅米芬成為不明原因不孕患者的一線促排卵藥物仍需慎重考慮。

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