急性心肌梗死合并血小板增多癥診療進展

王詠 郭蔚 綜述 周華 審校

(1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院心內科，上海 201203； 2.上海同濟大學附屬東方醫院心內科，上海 200120)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的主要病因為冠狀動脈斑塊破裂、糜爛，同時也可由冠狀動脈痙攣、血管炎、栓塞、凝血障礙等所致。血栓形成是AMI發病的關鍵環節，血小板發揮著重要作用[1]。多數情況下，血小板處于中間環節，斑塊破裂后，內皮下基質不規則暴露，觸發血小板黏附及聚集；而AMI合并血小板增多癥時，血小板增多則可成為心肌梗死的始發因素。

血小板增多癥是指外周血血小板計數>450×109/L,通常患者無自覺癥狀，多于檢測血常規時偶然發現。根據病理機制的不同，可分為：家族性血小板增多癥、繼發性血小板增多癥(reactive thrombocytosis，RT)及克隆性血小板增多癥。克隆性血小板增多癥屬于慢性骨髓增生障礙性疾病，包括原發性血小板增多癥(essential thrombocytosis，ET)、真性紅細胞增多癥、原發性骨髓纖維化等。其中ET和RT發生血栓事件的風險較高，目前研究相對較多[2]。

AMI合并血小板增多癥發病率較低，目前尚缺乏大規模臨床流行病學數據。迄今為止最大的一個調查數據顯示，170例 ET患者10年中AMI的發病率為9.4%[3]。血小板增多癥引起血小板數目及功能改變，增加血液黏滯度，促進血小板黏附、聚集及活化，降低血小板對抗聚集藥物的敏感性等，進而增加冠狀動脈內血栓的發生率。如果僅為單純血小板增多癥，發生血栓事件的風險較低；但如果合并心血管病危險因素、既往血栓疾病史等，血栓事件發生率則明顯增加[4-5]。AMI合并血小板增多癥的病理機制存在其特殊性，再次發生血栓及出血風險較高?，F主要綜述AMI合并ET或RT的臨床診療進展。

1 AMI合并血小板增多癥的診斷

AMI合并血小板增多癥多于AMI發作時，查外周血血小板數目增多(>450×109/L)偶然發現；少數患者AMI發作前，已明確存在血小板增多癥。發現AMI合并血小板增多癥后則需進一步明確血小板增多癥的類型，以制定后續治療方案。

1.1 ET

ET為造血干細胞(以巨核細胞系為主)克隆性疾病，以外周血血小板計數持續增高為特征，出血或血栓形成為主要臨床表現；目前報道的年度發病率約0.3‰[6]。隨著檢查的普及，其發病率有上升趨勢。目前其發病機制尚不明確，研究證實部分患者與JAK2/V617F基因突變有關[7]。2008年世界衛生組織提出了本病的診斷標準，以外周血血小板數目>450×109/L為診斷基礎，需排除RT和其他骨髓增生性疾病，以骨髓病理檢查為金標準，JAK2/V617F基因檢測可輔助診斷。

血栓并發癥為ET患者的主要死亡原因，血栓導致的心血管病事件每年的發病率占3%，其中60%～70%為動脈血栓事件(AMT、外周動脈閉塞等)。高齡、既往血栓病史、JAK2/V617F基因陽性是ET發生血栓并發癥的主要預測因子[8]；同時ET患者血小板功能異常對血栓形成的預測價值大于血小板數目增多程度[9-10]。

1.2 RT

RT是由血小板生成素和其他細胞因子(白介素-1、白介素-4、白介素-6、白介素-11、腫瘤壞死因子等)升高引起，為臨床上最常見的血小板增多癥。Griesshammer等[11]通過調查732例血小板增多癥患者，發現其中87.7%屬于RT[2]。其病因復雜，常見原因包括炎癥、感染、腫瘤、創傷、缺鐵、溶血、脾切除等，可表現為應激性、持續性及永久性血小板增多。RT并發于多種疾病，其最終診斷需全面的臨床分析，C反應蛋白、白介素-6、紅細胞沉降率、白細胞、鐵蛋白、血小板活性指數及血小板功能測試等檢驗有一定的協助作用。

相對于ET，本病患者發生血栓并發癥的風險較低，其原因可能與增多的血小板功能和體積正常有關。但對于血栓形成高?；颊撸源嬖谘ǖ娘L險,Dumrongmongcolgul等[12]則報道了1例心肺復蘇后繼發性血小板增多導致AMI患者。

2 AMI合并血小板增多癥的機制

目前對AMI合并血小板增多癥患者血栓形成的機制尚無明確認識，可能與血小板計數增多、血小板結構和功能異常、白細胞活化、內皮受損、血液高凝狀態等相關[13]。

2.1 血小板計數增多

血小板計數增多可增加血液黏滯度，促進血栓形成；研究也證實降低血小板計數可降低血栓發生率，但血小板數目增多的程度與血栓發生的概率并無直接相關性，考慮其降低血栓發生率的機制可能與對骨髓的抑制效應有關[14-15]。

2.2 血小板結構和功能異常

RT血小板形態和功能多正常，而ET則會出現血小板表面糖蛋白受體改變、血小板P選擇素和血小板反應蛋白表達增加、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體激活、JAK2/V617F基因突變等，降低其對抗血小板聚集藥物的敏感性或激活血小板，從而促進血栓形成[9,16]。

2.3 白細胞活化、血管內皮受損和血液高凝狀態

ET患者白細胞激活及血管內皮受損均可促進ET患者血栓形成；同時并發血栓形成患者血液處于高凝狀態，其抗凝血酶復合物、D-二聚體水平明顯增高。

3 AMI合并血小板增多癥的治療

由于AMI合并ET或RT發病機制不同，臨床特征各異，其治療也存在一定的差異。

3.1 AMI合并ET

分析已報道的AMI合并ET病例可以看出，AMI合并ET有以下幾個特點(表1)：(1)前降支是最常見的阻塞部位，也可見于右冠狀動脈。具體原因不詳，可能與前降支血流壓力大、切應力較高，容易對血管內皮造成損傷有關[17]。(2)患者血栓負荷較重，原位血管狹窄較輕，部分無狹窄。20例病例報道冠狀動脈造影均可見大量冠狀動脈內血栓，原位血管狹窄<50%，其中有8例無原位血管狹窄。(3)高齡(年齡>60歲)、吸煙、高血壓病ET患者血栓風險更高，同時可以看出JAK2/V617F陽性患者血栓風險更高，用羥基脲治療更為敏感[18-19]。(4)患者血小板數目波動范圍較大，低水平的血小板增高同樣可以導致冠狀動脈阻塞。Xiong等[20]報道了3例血小板數目>600×109/L的ET患者發生AMI。(5)ET患者由于血小板功能異常，不僅存在血栓風險，同時也存在出血風險。極端血小板增多癥患者(>1 500×109/L)其出血的風險明顯增加，抗凝藥物的使用也會導致出血風險明顯增加。對于AMI合并ET患者，其抗血小板聚集、抗凝藥物的使用要因人而異，監測有無出血傾向。有研究采用血栓彈力圖檢測血小板聚集活性，來指導抗血小板聚集、抗凝藥物的使用[21]。

目前對于AMI合并ET暫無規范化的治療方案。文獻報道中，經皮腔內冠狀動脈成形術(percutenous transluminal coronary angioplasty,PTCA)、經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)、溶栓、血栓抽吸切除術、冠狀動脈搭橋術均被用來開通AMI合并ET的阻塞血管。具體方法的選擇應參照患者冠狀動脈病變的類型來定。對于AMI合并ET患者，其阻塞多為血小板性血栓，冠狀動脈內可無粥樣斑塊，治療可采用血栓抽吸切除術，無需植入冠狀動脈支架[22]。對于去除血栓后冠狀動脈內仍存在明顯狹窄病變的患者，則需要植入冠狀動脈支架；狹窄病變較重(左主干或三支病變)患者，必要時需行冠狀動脈搭橋。此外本病患者血栓多以血小板血栓為主，適用常規溶栓劑療效較差，且出血風險也較高，及時應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑效果較好。

對于AMI合并ET患者的抗栓治療，參照2015年《美國血液學》雜志對ET的年度臨床更新，認為高齡(年齡>60歲)、既往血栓事件、血小板數目、心血管病危險因素是決定其是否需要抗血小板聚集、降血小板治療的主要因素[5,23]。對于AMI合并ET患者，若血小板數目<1 500×109/L，多給予阿司匹林加波立維雙抗治療，可減少再次血栓的發生率，同時并未見明顯出血；若血小板數目>1 500×109/L，由于可能出現獲得性馮威爾布蘭德綜合征，進而導致明顯的出血傾向，雙聯抗血小板藥物治療及抗凝藥物治療應慎重，避免出血。

由于AMI合并ET血栓負荷重的患者，PCI后支架內血栓的風險較高，術前充分降血小板治療可改善患者的預后。但對于AMI合并ET需緊急植入支架開通冠狀動脈者，則不能延誤時機，術后開始藥物降血小板治療。盡管術后使用羥基脲可有效降低血小板數目，但由于術中患者血小板數目較高及羥基脲降低血小板至正常范圍需要一定的時間，仍存在再次血栓的風險。Nurkalem等[24]報道1例術前采用血小板單采術短時間內降低血小板數目，術后立即開始藥物降低血小板數目，無血栓事件發生，可作為一種新的治療方案。

3.2 AMI合并RT的治療

RT患者發生血栓并發癥的風險較低，其治療以原發病為主，通常不需骨髓抑制藥物及抗血小板聚集治療。但對于AMI合并RT患者，血栓風險相對增加，仍需要骨髓抑制或抗血小板聚集藥物治療[12,25]。 Schmuziger等[26]對298例冠狀動脈搭橋術后的患者觀察顯示，相比于血小板數目正常的患者，術后繼發性血小板增多患者常合并高脂血癥、吸煙史、既往心肌梗死病史，出現再次心肌梗死的概率明顯增加(約4.4%)。其原因可能與合并心血管病危險因素的RT患者，多存在血管內皮受損、血小板促凝因子分泌增加等有關。

表1 20例AMI合并ET

注：PLT：血小板計數；LAD：左前降支；RCA：右冠狀動脈；LM：左主干；LCX：左回旋支；TSR：血栓抽吸切除術；PTCA：經皮腔內冠狀動脈成形術；CABG：冠狀動脈旁路移植術。A：拜阿司匹林；D：拜阿司匹林+波立維；△：已自行停用波立維6個月。

葛振嶸等[27]對15例急性冠脈綜合征合并RT患者調查，顯示術后采用拜阿司匹林+波立維(或倍林達)雙聯抗血小板藥物治療，可降低再次發生血栓事件的風險。 Dumrongmongcolgul等[12]則報道了1例存在吸煙史的AMI合并RT患者，PCI術后盡管使用了拜阿司匹林+波立維雙抗治療，仍出現術后冠狀動脈小血管阻塞，給予羥基脲降血小板治療后未再出現血栓事件?？梢妼τ贏MI合并RT患者，雙重抗血小板聚集加骨髓抑制藥物治療可降低再次血栓事件的風險。

4 結論

盡管臨床發現AMI合并血小板增多癥病例已有30余年，但對于AMI合并血小板增多癥認識仍存在較大的不足，具體而言：(1)發病機制認識不足，如血小板計數增多的程度對血栓發生概率有無影響、血小板功能改變的機制如何、除JAK2V617F基因突變外是否有其他基因突變等。(2)血栓危險分層、治療方案尚不規范。盡管目前認為年齡>60歲、既往有血栓病史、合并心血管病危險因素患者的AMI發病率較高，但具體各個因素比重如何、有哪些心血管危險因素、如何對患者進行綜合評價仍存在不足。對AMI合并血小板增多癥的治療，目前主要為經驗治療，具體如何采用抗血小板聚集藥物及骨髓抑制藥物、如何開通血管等，仍缺乏規范性認識。(3)預后不明確。目前尚沒有對AMI合并血小板增多癥患者預后的臨床報道，預后不明確。以上認識不足可能主要與AMI合并血小板增多癥發病率相對較低、臨床病例較少，進行大規模臨床調查相對較難；患者并發癥較多，臨床情況復雜；血小板增多存在生物異質性等有關。在各地納入AMI合并血小板增多患者，進行多中心、長時間隨訪的真實世界研究，可能有助于增進對本病的認識，提高診療效果，改善預后。

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