丹參酮ⅡA聯合替諾福韋酯對慢性乙型肝炎患者肝功能及血清β2—MG、RBP、CysC水平變化的影響

李紅生

【摘 要】目的：觀察丹參酮ⅡA聯合替諾福韋對慢性乙型肝炎患者肝功能及血清β2-MG、RBP、CysC水平變化的影響。方法：選取90例乙肝患者按數字表法隨機分為觀察組及對照組各45例。對照組患者服用替諾福韋酯，300 mg /次，1 次 /d。觀察組在上述治療基礎上另加用丹參酮ⅡA磺酸鈉60mg/次，加入5%的葡萄糖注射液250ML稀釋后靜脈滴注，1 次 /d。療程均為6個月。結果：治療后，觀察組血清TBIL 、ALT、AST水平均明顯低于對照組，血清白蛋白明顯高于對照組（P>0.05）；治療后，治療組患者血清中RBP濃度水平明顯高于治療前和對照組，差異有統計學意義（P>0.05）；治療組患者血清中β2-MG、CysC濃度水平明顯低于治療前和對照組，差異有統計學意義（P>0.05）。結論：丹參酮ⅡA聯合替諾福韋酯能有效改善乙肝肝功能、減輕肝內感染狀態，同時還能有效預防或減少藥物性腎功能不全的發生。

【關鍵詞】丹參酮ⅡA；乙肝；β2-MG；RBP；CysC

【中圖分類號】 R749.053【文獻標識碼】 B 【文章編號】 1672-3783（2018）04-03-093-01

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒（HBV）感染后引起肝細胞變性、壞死，肝組織纖維化，肝功能損害的一種慢性傳染病。該病臨床常見，呈全球流行趨勢，統計標明10%左右的中國人為肝病毒攜帶者[1]。若不能及時、有效地治療或控制病情，疾病可能發展成肝硬化，嚴重者發展為肝癌，危及患者的生命。乙肝病毒在人體內不斷復制和免疫攻擊，是導致肝損傷的主要原因之一，因此抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方案[2]。目前臨床多應用核苷（酸） 類藥物通過阻斷乙肝病毒持續復制而發揮保護肝的作用，但研究表明長期應用單一藥物容易導致耐藥突變，從而影響最終療效[3]。丹參酮ⅡA是從丹參中提取的有效成分，主要作用是抗氧化、改善微循環、提高免疫功能等方面。有報道已證實其具有抗急性肝損傷及抗纖維化的作用[4]。筆者采用丹參酮ⅡA 聯合替諾福韋治療慢性乙肝患者90例，取得了較為滿意的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取90例2016年02月至2017年02月于本院傳染病門診和住院部收治的乙肝患者。按數字表法隨機分為觀察組及對照組各45例。觀察組中男25例，女20例，年齡平均（43.8±8.5）歲。對照組中男23例，女22例，年齡平均（44.4±7.9）歲。經統計，觀察組及對照組在性別年齡等一般資料無顯著差異（P>0.05），具可比性。

1.2 納入標準 所有患者均符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會2005 年和2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》標準[5，6]：（1）年齡 18 ～ 60歲； （2）HBe Ag陰性者，HBVDNA≥1. 0 ×104copies / mL； HBe Ag 陽性者，HBVDNA≥1. 0×105copies / m L；ALT≥2倍正常上限值； （3）依從性好； （4）未曾接受任何抗病毒治療；（5）有連續就診、服藥和定期檢查記錄。

1.3 排除標準 （1）不符合上述納入標準者；（2）重型肝炎或合并其他病毒性肝炎者；（3）急性乙肝、肝硬化、肝癌及自身免疫性肝炎者；（4）合并肺、腎、心等功能嚴重異常者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）精神疾病患者；（7）合并糖尿病、甲狀腺疾病等或過敏體質者。

1.4 脫落標準 （1）在研究中自行退出，且無任何可利用數據者；（2）依從性差、出現嚴重并發癥以及不良反應者；（3）治療期間同時服用了治療慢性乙肝的其他藥物的患者。

1.5 治療方法 對照組患者服用替諾福韋酯（廠家：葛蘭素史克公司（中國） ，30片/瓶，規格：300 mg /片） ，300 mg /次，1 次 /d，并定時與標準高脂餐同時服用，連續治療6個月。觀察組在上述治療基礎上另加用丹參酮ⅡA磺酸鈉60mg/次（ 商品名：新諾康，廠家：上海第一生化藥業有限公司） ，加入5%的葡萄糖注射液250ML稀釋后靜脈滴注，1 次 /d，連續治療6個月。治療期間禁飲酒，按時作息。

1.6 觀察指標 監測治療前后患者血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）及白蛋白以觀察肝功能情況及血清β2-MG、RBP、CysC各指標情況。肝功能各指標采用日本 Hi-tach 公司生產的 7600-020 全自動生化分析儀進行檢測，所用試劑均購自由北京新陽創業科技發展有限公司。β2-MG、RBP、CysC指標運用日本日立 7600-020 ISE 全自動生化分析儀采用免疫透射比濁法進行檢測，RBP由上海遠慕生物科技有限公司生產，Cys-C、β2-MG 試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司生產。

1.7 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數據處理，計量資料符合正態分布，用均數±標準差（x±s）表示，采用 t 檢驗；計數資料比較采用秩和檢驗，P<0. 05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后肝功能變化的比較 兩組患者治療前肝功能各項指標比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療6個月后，觀察組血清TBIL 、ALT、AST水平均明顯低于對照組，血清白蛋白明顯高于對照組（P>0.05）。見表1。

2.2 治療前后β2-MG、RBP、CysC水平的比較 治療前兩組患者血清中β2-MG、RBP、CysC濃度水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，治療組患者血清中RBP濃度水平明顯高于治療前和對照組，差異有統計學意義（P>0.05）；治療組患者血清中β2-MG、CysC濃度水平明顯低于治療前和對照組，差異有統計學意義（P>0.05）。

見表2。

3 討論

根據世界衛生組織統計，全世界約20億人具備HBV感染史，約3.5億人最終轉變為慢性乙肝患者，進而引發的肝硬化、肝衰竭、肝癌等疾病每年致死約100萬例[7]，我國是乙肝大國，超過一億兩千萬人是HBV攜帶者，這對人民身體健康造成了嚴重威脅[8]。因此，乙肝疾病為嚴重的全球性公共衛生問題，控制HBV及乙肝仍為目前臨床面臨的重要挑戰。

目前抑制病毒復制的藥物主要包括干擾素及核苷（ 酸） 類似物，后者包括替比夫定、恩替卡韋及替諾福韋酯等。替諾福韋酯是一種單磷酸腺苷類似物，口服后經人體水解為替諾福韋，進而磷酸化成為替諾福韋二磷酸，為是5'-三磷酸脫氧核苷酸的競爭抑制劑，整合到病毒 DNA 后，由于缺乏 3'-OH 引起DNA 延長中止，從而抑制病毒的復制[9]。目前替諾福韋酯已經被美國等 30 多個國家和地區批準為慢性乙肝的一線治療藥物，我國也已經將其批準為慢性乙肝治療藥物。丹參是中醫臨床常用中藥，有活血化瘀、安神寧心、通經止痛的功效，現代研究發現丹參能抑制肝星狀細胞的活化，有顯著的促進肝星狀細胞凋亡、抑制其增殖和抗氧化作用[10]。丹參的主要成分是丹參酮ⅡA，主要作用是提高免疫功能、改善微循環及抗氧化等方面，有文獻證實其具有抗急性肝損傷及抗纖維化的作用[11]。據報道[12]，長期服用替諾福韋酯的患者具有較高的腎功能不全的風險。而β2-MG、Cys-C 及RBP 是監測早期腎功能損傷的敏感指標，同時β2-MG及RBP還能反映肝炎的程度[13]。血清β2-MG檢測在一定程度上可反映在HBV感染時機體免疫應答的程度，可更直接、真實地反映肝組織炎癥的程度及HBV在肝內感染狀態[14]。RBP則主要在肝臟合成，由于具有半衰期短和分子量小的特點，能較為敏感地反映肝功能損害的程度，是反映肝病發展、轉歸的敏感指標[15]。Cys-C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，血中Cys-C 水平主要由GFR決定，當腎小球濾過功能受損早期或有輕度受損時，其水平即明顯升高[16]。因此本研究中通過檢測β2-MG、RBP、CysC以判斷治療對腎功能損害情況及結合判斷對肝病的療效。

本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療后肝功能各指標、β2-MG均較治療前降低、白蛋白、RBP均較治療前升高，說明兩組治療對乙肝患者肝功能均有明顯改善作用，并能減輕肝內感染狀態，但丹參酮ⅡA聯合替諾福韋療效更佳。而單用替諾福韋治療后CysC水平較治療前升高，其原因可能因為替諾福韋其直接損傷腎小管線粒體，使線粒體中DNA 含量減少，從而影響氧化磷酸化的過程，導致細胞導線紊亂，近曲小管重吸收和分泌功能下降，引起腎小管功能障礙和腎小管上皮細胞凋亡[17]。而接受丹參酮ⅡA聯合替諾福韋治療的對照組CysC指標較前明顯降低，表明這二藥聯用能預防或減少腎功能不全的發生。

參考文獻

[1] 王焱焱，張衛，張政，等.基于社區的北京市朝陽區成年人乙型肝炎流行病學調查[J].中華流行病學雜志，2015，36（ 10） ：1104 -1108.

[2] 譚斌，楊文才，李嘉，等. HBV - DNA 水平與乙型肝炎兩對半模式的相關性[J].中國老年學雜志，2015，35（ 10） ：2749 - 2750.

[3] 陳勇，韓小勇.核苷類似物治療乙型肝炎患者發生慢加急性肝衰竭短期預后的生存況研究[J].重慶醫學，2015，44（ 7） ：955 -957.

[4] 劉勇剛，陳厚昌，蔣毅萍.丹參酮ⅡA 對四氯化碳致大鼠肝纖維化的實驗研究[J].中藥材，2002，25（1）：31-33.

[5] 中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（ 2010 年版） [J].中國病毒病雜志，2011. 1（ 1） ：9-23.

[6] 中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（ 2005 年版）[J].實用肝臟病雜志，2006，9（ 1） ：8-18.

[7] 黃翠芳，曾慶洋，何思杰，等.18719例乙型肝炎檢測結果分析[J].國際檢驗醫學雜志，2015，36（18）：2732-2734.

[8] 呂東勇，劉嘉輝，楊曉軍，等.抑制乙肝病毒方藥的文獻分析[J].廣州中醫藥大學學報，2015，32（5）；960-963.

[9] DechristoforoR，Penzak SR. Tenofovir：a nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitor for treatment of HIV infection〔J〕. Am J Health SystPharm，2004； 61（ 1） ：86-98.

[10] 華海嬰，郭旭光，楊波，等.丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液對人肝星狀細胞的影響[J].中藥藥理與臨床，2007，23（6）：12-14.

[11] 劉勇剛，陳厚昌，蔣毅萍.丹參酮ⅡA 對四氯化碳致大鼠肝纖維化的實驗研究[J].中藥材，2002，25（1）：31-33.

[12] Murakami E，Wang T，Park Y，et al. Implications of efficient hepatic delivery by tenofoviralafenamide（ GS-7340） for hepatitis B virus therapy[J].Antimicrob Agents Chemother，2015，59（ 6） ：3563-3569.

[13] 陳勇華，曹群奮，洪瓊懌. 替諾福韋酯治療對慢性乙型肝炎患者血清FGF-23、β2-MG、Cys-C 及RBP 水平的影響[J].藥物治療學，2017，22（ 7） ：799-804.

[14] 王振華，孫國強，金嘉峻.探討血清β2-MG在檢測乙肝病毒感染過程中的意義[J].中國高等醫學教育，2015，10：125-126.

[15] 黃樂升，雷秀霞，龍幼敏.RBP、HBV DNA 和 ALB 聯合檢測在監測慢性乙肝患者肝損害的應用意義[J].臨床醫學工程.2014，21（8）：965-969.

[16] 張明，王喜青，李成，等.半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C在糖尿病患者腎臟功能評價中的應用[J].標記免疫分析與臨床，2016，23（ 6） ：600-602.

[17] 官麗倩，張仁芳.替諾福韋酯相關性腎毒性的研究進展[J].世界臨床藥物，2014，35（ 7） ：444-447.