遺傳性血小板無(wú)力癥發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

馮莉雅

【摘 要】血小板無(wú)力癥是一種先天性，家族遺傳的疾病，臨床表現(xiàn)為中度或重度的出血癥狀和外傷后出血不止。由于沒(méi)有有效的治療手段，以及病理機(jī)制的復(fù)雜性，該病癥的患者生活質(zhì)量受到了極大的影響，嚴(yán)重者甚至?xí){到生命。本文主要對(duì)該病癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，討論遺傳性血小板無(wú)力癥的治療方法。

【關(guān)鍵詞】遺傳性血小板無(wú)力癥；發(fā)病機(jī)制；治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R197.324【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 B 【文章編號(hào)】 1672-3783（2018）04-03-295-02

血小板無(wú)力癥是一種最常見(jiàn)遺傳性的血小板功能障礙性疾病，是由于血小板膜表面糖蛋白Ⅱb或Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的質(zhì)量和數(shù)量有缺陷所導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性出血病。血小板無(wú)力癥患者的癥狀主要表現(xiàn)為血小板對(duì)多種生理性誘導(dǎo)劑缺乏凝聚效應(yīng)反應(yīng)低下，臨床上表現(xiàn)為終身存在中度或重度的皮粘膜出血傾向，外傷后可能會(huì)出血不止，最常見(jiàn)的出血表現(xiàn)是皮膚紫癜、鼻出血和牙齦出血；如果患者是女性，在青春期后可能會(huì)有月經(jīng)過(guò)多的情況[1]。傳統(tǒng)治療該病癥的方法是輸注血小板，直到近年來(lái)才對(duì)治療遺傳性血小板無(wú)力癥的研究取得一定的進(jìn)展，本文主要討論的就是遺傳性血小板無(wú)力癥發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展。

一、遺傳性血小板無(wú)力癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 血小板膜表面糖蛋白Ⅱb或Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的缺陷 GPⅡb/Ⅲa，也被稱(chēng)之為整合素aⅡbβ3，其以活化和非活化的形式均衡分布于血小板細(xì)胞和巨核細(xì)胞表面，是一種依附于血小板膜上的蛋白受體，也是血小板上含量最多的膜糖蛋白。

當(dāng)人體內(nèi)皮受損，血小板粘附在傷口上，膠原、凝血酶、二磷酸腺苷等誘導(dǎo)劑與GPⅡb/Ⅲa表面受體結(jié)合使其復(fù)合物空間結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生改變，暴露出纖維蛋白原受體位點(diǎn)與血漿纖維蛋白原結(jié)合，起到凝血作用發(fā)揮止血功效，并激活更多的血小板，加速血小板血栓的形成[2]。

而遺傳性血小板無(wú)力癥患者在基因?qū)用嫔系娜毕輰?dǎo)致GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的數(shù)量相較于常人來(lái)說(shuō)極度不足，Ⅰ型遺傳性血小板無(wú)力癥患者大概只有正常人的5%～10%左右，Ⅱ型遺傳性血小板無(wú)力癥患者大概只有正常人的10%～20%，Ⅲ型遺傳性血小板無(wú)力癥患者大概有正常人的50%～100%。這種缺陷導(dǎo)致Ⅰ型遺傳性血小板無(wú)力癥患者活化的血小板不能夠與血漿纖維原蛋白結(jié)合，血塊缺乏或沒(méi)有回縮反應(yīng)；Ⅱ型遺傳性血小板無(wú)力癥患者活化的血小板只能少量與血漿纖維原蛋白結(jié)合血塊收縮功能不良，血小板凝聚功能障礙；Ⅲ型遺傳性血小板無(wú)力癥是因血小板變異導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)異常，雖然表面的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物含量較多，但不能夠正常和血漿纖維原蛋白結(jié)合或僅能夠少量結(jié)合，血塊回縮反應(yīng)從缺失到正常的情況都有。

1.2 GPⅡb/Ⅲa的基因突變 目前經(jīng)過(guò)確認(rèn)并登記的GPⅡb基因突變種類(lèi)已經(jīng)多達(dá)190多種，GPⅢa的基因突變種類(lèi)多達(dá)120多種[3]。因?yàn)镚PⅡb由ITGA2B單獨(dú)編碼，GPⅢa由ITGB3單獨(dú)編碼，而ITGA2B的外顯子多于ITGB3，所以GPⅡb發(fā)生基因突變的概率更高。突變類(lèi)型主要包括基因缺失、基因倒置、基因插入、剪接位點(diǎn)突變以及錯(cuò)義突變、無(wú)義突變和移碼突變等。

1.3 GPⅡb/Ⅲa的結(jié)構(gòu)與合成 GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物是鈣離子依賴(lài)性異二聚體，GPⅡb由輕鏈和重鏈經(jīng)二硫鍵連接而成，GPⅢa是一條單鏈。在鈣離子的作用下，GPⅡb和GPⅢa亞基組合構(gòu)成完整的功能單位復(fù)合物。GPⅢa胞外區(qū)的βA區(qū)和GPⅡb的β螺旋區(qū)是GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的主要接觸面，也就是配體的結(jié)合部位。GPⅡb和GPⅢa前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行N-端糖基化，組裝成GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物前體后由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸?shù)礁郀柣w寡糖化，在高爾基體中GPⅡb前體裂解為具有輕鏈和重鏈的成熟GPⅡb，成熟GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物經(jīng)由高爾基體和開(kāi)放管道系統(tǒng)最終固定在細(xì)胞膜。

任何可能影響到GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物生成、成熟或運(yùn)轉(zhuǎn)的基因缺陷，都會(huì)導(dǎo)致GPⅡb/Ⅲa含量減少或是質(zhì)量異常，引發(fā)遺傳性血小板無(wú)力癥。

1.4 血小板酶和蛋白質(zhì)異常 在對(duì)部分遺傳性血小板無(wú)力癥患者的治療中發(fā)現(xiàn)，遺傳性血小板無(wú)力癥患者有可能同時(shí)還患有血小板酶和蛋白質(zhì)異常[4]。丙酮酸激酶、磷酸甘油醛脫氫酶、鎂ATP酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和谷胱甘肽還原酶的缺失或異常都會(huì)導(dǎo)致血小板的能量代謝障礙和ADP減少，從而影響到血小板功能和血塊收縮。

二、遺傳性血小板無(wú)力癥的治療

遺傳性血小板無(wú)力癥的治療還沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)方法，主流的治療方法還是采用注射血小板，除此之外還包括避免注射性疫苗接種和使用非甾體類(lèi)抗炎藥，保持口腔清潔避免牙齦出血以及選擇性應(yīng)用rFⅦa藥物，而女性在月經(jīng)期和孕期可以使用雌性激素治療[5]。

造血干細(xì)胞移植也被醫(yī)學(xué)證明是具有治療遺傳性血小板無(wú)力癥的醫(yī)療方案之一。通過(guò)骨髓造血干細(xì)胞移植能夠獲得完全而持久的植入，產(chǎn)生的GPⅡb/Ⅲa陽(yáng)性血小板，出血狀況明顯改善。但本身干細(xì)胞移植的風(fēng)險(xiǎn)和局限性就比較大，所以只能作為一個(gè)參考方案進(jìn)行考慮。

由于傳統(tǒng)的治療方式治療效果不甚理想，而且還有很大的局限性，所以近年來(lái)經(jīng)過(guò)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和對(duì)遺傳性血小板無(wú)力癥病理機(jī)制的深入研究，醫(yī)學(xué)界也出現(xiàn)了運(yùn)用基因治療技術(shù)治療遺傳性血小板無(wú)力癥的方法。

首先對(duì)GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物進(jìn)行分子層面上的分析，確定GPⅡb/Ⅲa的基因缺陷，再選擇性地進(jìn)行基因修復(fù)。這是目前國(guó)際上公認(rèn)的能夠徹底治愈遺傳性血小板無(wú)力癥的方法。但是由于技術(shù)上的局限性，還不能保證基因治療的安全性和可控性，所以該項(xiàng)技術(shù)還處于積累科學(xué)基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)階段。

參考文獻(xiàn)

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