基于丙烯酸類樹脂液體創口貼的研究與制備

杜 璇，楊 政

(1.上海市生物醫藥科技產業促進中心 上海201203；2.江蘇海智生物醫藥有限公司 江蘇南京210061)

0 引 言

人們日常生活中經常會出現皮膚創傷破損，傷口局部會有不同程度的組織壞死和血管斷裂出血，出現炎癥反應，造成局部紅腫。因此，促進傷口愈合已成為創傷修復領域的一個重要研究課題。創口貼出現于 20世紀初，其在傷口愈合過程中起到了保護傷口免受外部侵害的作用，包括減少物理接觸性的傷害和細菌等微生物的再次感染。傳統創口貼敷料又名苯扎氯銨貼，俗稱殺菌彈性創口貼，是生活中最常用的一種外科用藥，俗稱“止血膏藥”。傳統創口貼多由一條長形平布膠布，中間附以一小塊浸過藥物的紗條或吸水墊組成，能夠壓迫止血、保護創面、預防感染，促進愈合，又具有體積小、使用簡單、攜帶方便等優點。但其所使用的膠布透氣性差，人體分泌的水汽和汗液不能正常揮發，對皮膚產生浸泡。液體創口貼是一種高端功能性現代醫用濕性敷料，主要采用如生物相容性聚氨酯 PU膠膜、揮發性酒精或乙酸乙酯溶液、苯扎氯銨等原料工藝加工制成。其優點是可快速干燥并形成透氣、防水且有彈性的保護膜，避免因傷口形狀不規則而導致膠布難以貼牢、貼好的缺點。與傳統創可貼敷料相比，液體創口貼在生物分解自溶性，傷口表面不結痂，保護創面促進創傷愈合，防水、防滲、防感染、快速吸收功能性，以及臨床療效方面更可靠，適合表淺皮膚創傷或傷口整齊干凈、出血不多、不需縫合的小傷口使用。國內市場上液體創可貼屬于藥典規定的涂膜劑，應按照涂膜劑的要求進行管理，這類產品的共同特點是具有止血、鎮痛、護創、加速傷口愈合等功效；使用時將液體涂搽并瞬間擴散于患處，形成保護薄膜，將創傷面瞬間封閉，阻隔細菌或異物侵入，具有良好的防水特性；對于小面積開放性外科創傷具有迅速粘合作用(可替代表皮縫合)，并且對皮膚不產生刺激和過敏。

1 市場分析

創口貼等醫用敷料經歷了原始醫用敷料、傳統醫用敷料技術階段，已經進入現代醫用敷料技術發展階段。2000年美國 FDA頒布《創面醫療用品(外用藥和敷料)行業指南》，液體創口貼等濕性敷料處理傷口臨床療效更佳，成為未來時期創面敷料市場主流產品。歐洲歐共體國家是世界現代濕性敷料的發源地、技術研發生產中心和主要臨床應用地區。生產液體創口貼的國外企業主要有美國強生公司(Johnson &Johnson)、CLOSURE Medical Corporation公司、日本小林制藥、瑞典墨尼克(Molnlycke Health Care)、英國施樂輝(Smith & Nephew)等。主導產品有邦迪(BANDAID)牌液體創口貼、皮膚粘合劑 DERMABOND、小林制藥牌液體創口貼、Octenisept液體創口貼等。

目前，國內外上市的相關產品基本解決了傳統創口貼不能貼牢的問題，已經具備液體創口貼的優勢。但普遍存在刺激性較大，有一定異味，而且防水性能及透氣性能亟待進一步改善等問題。隨著國際傷口護理理論的突破創新，世界液體創口貼產業中心逐步從發達國家向新興經濟體國家轉移，全球液體創口貼的產能投資規模將可能保持持續快速增長態勢。國際高端醫用敷料、濕性敷料系列化、功能多樣化技術研發進程加快，產品技術附加值、產品結構不斷升級。大眾化消費向高端化功能化不斷升級，帶動液體創可貼消費需求量的穩定增長。我國包括液體創口貼等醫用敷料市場前景樂觀。

在市場競爭中，外資進口或合資品牌液體創可貼產品銷售收入約占26.7%,左右份額，進口品牌液體創口貼的質量，以其防感染防水防滲、保護創面促進創傷愈合，吸收組織滲出液能力強速度快，生物分解自溶性好，傷口表面不結痂等功能療效更可靠，明顯優于國產品牌產品。但值得注意的是，進口品牌液體創口貼除極少數個別產品均通過海外代購的形式進入中國市場，產品的實際品質難以得到合法有效的保證。國內主要液體創口貼品牌及生產商見表1。

我國的現代傷口護理產品還處于市場培育階段，液體創口貼市場發育尚未成熟。國內液體創口貼生產企業規模普遍偏小，技術相對偏弱，產品線單一，大多企業液體創口貼只是其產品系列中的一種。在市場競爭中，外資進口或合資品牌液體創可貼產品銷售收入約占26.7%,份額；國內一線品牌以醫療器械類別上市的占極少數，以消毒抑菌產品類別上市的占絕大多數，如昆明創邦醫療器械有限公司“益得邦”、青島海諾生物工程有限公司“海氏海諾HAINUO”、四川康納生物科技有限公司“康納Carelead”等約占 44.4%,份額；其他中小地方品牌約占28.9%,份額。

表1 國內主要生產商和品牌Tab.1 Major domestic producers and brands

2 項目研發情況

本項目產品是一種高科技、高附加值、生產成本低及價格合理的新型產品，與現有技術相比，具有以下顯著特點：①產品涂于患處后能在創面快速形成一層質地柔軟、不易脫落、無毒無刺激的皮膚保護膜，該膜具有良好的阻水性、透氣性、覆著性，并且阻止外界異物和微生物對傷口的入侵和感染，具有保護創面、促進傷口愈合的作用。②產品中丙烯酸樹脂是藥用級合成高分子成膜材料，具有安全、穩定、惰性及無刺激等優點。③產品中的保濕劑改善涂抹成膜后皮膚的舒適性；增塑劑與丙烯酸樹脂有良好的相容性，可提高膜的柔韌性；溶劑乙醇有殺菌、消毒作用，并有揮發性，可快速成膜；表面活性劑有增溶作用，能提高本品穩定性。④體積小攜帶方便，使用直接簡單，美觀舒適有效。適用于燒傷、燙傷、擦傷、劃傷、指溝干裂、皮膚皸裂、凍瘡等傷口及其他創傷所致的小創面，具有止血、護創作用，也適用于整容后引起的淺表傷口、糖尿病或化療病人的皮膚潰爛等。

2.1 關鍵技術

2.1.1 丙烯酸類樹脂的應用技術

丙烯酸樹脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它們的酯，如甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化二甲胺基酯等單體以一定比例共聚而成的高分子化合物。聚合物無毒、無刺激性、不被人體吸收，且功能規格多樣，已廣泛應用于緩釋微丸、緩釋骨架片、固體分散體、微球和微囊、口服結腸定位給藥系統及透皮給藥系統等藥物新劑型中，具有安全、穩定、惰性及無刺激等優點。本項目將其作為成膜材料應用于創面保護中，涂抹于患處后可快速形成防水、透氣、質地柔軟、不易脫落、無毒無刺激的皮膚保護膜。

2.1.2 涂膜劑的制劑技術

本項目涂膜劑的處方包括以下質量百分比的組分：丙烯酸樹脂 5%～25%,，保濕劑 0.1%～5%,，增塑劑0.1%～5%,，乙醇50%～85%,，表面活性劑0.01%～2%,，純化水 1%,～10%,。保濕劑改善涂抹成膜后皮膚的舒適性，同時為創面營造一個相對濕潤的愈合環境，進而達到保護創面，促進愈合的作用；增塑劑與丙烯酸樹脂有良好的相容性，可提高膜的柔韌性；溶劑乙醇有殺菌、消毒作用，并有揮發性，可以縮短成膜時間，同時降低創面感染；表面活性劑有增溶作用，能提高產品穩定性，同時減少生產時間、節約生產成本。由于乙醇對暴露傷口有短暫的刺激性，應用小劑量止痛劑可以在不影響膜劑性能的前提下，降低乙醇對傷口的刺激性，同時防止傷口過氧化，促進傷口的愈合。

2.1.3 涂膜劑生產工藝的關鍵工序

涂膜劑生產工藝包括如下步驟：將成膜材料、溶劑、保濕劑、增塑劑、表面活性劑混合后，攪拌混勻，灌裝后輻照滅菌即可。關鍵工序：成膜材料在溶解過程中容易膨脹聚團，在投料過程中需要緩慢加入并調整攪拌速率，確保原料充分混勻，以減少生產時間和生產成本。本項目利用高效安全的成膜材料及科學的處方工藝提高產品的成膜速度和穩定性，并改善其舒適性、柔韌性。

保濕劑主要用于改善涂抹成膜后皮膚的舒適性，同時為創面營造一個相對濕潤的愈合環境，進而達到保護創面、促進愈合的作用；增塑劑與丙烯酸樹脂有良好的相容性，可提高膜的柔韌性；溶劑乙醇有殺菌、消毒作用，并有揮發性，可以縮短成膜時間，同時降低創面感染；表面活性劑有增溶作用，能提高產品穩定性，同時減少生產時間和節約生產成本。

2.2 技術指標檢測方法

液體創口貼的評價指標需通過在體內和體外的評價方法進行確認。根據美國 FDA《動物實驗指南》及GBT 16886—2011/ISO 10993—2009《醫療器械生物學評價》，應盡量考慮體外評價方法。體外評價方法沒有明確的國家及行業標準規定，體外評價法面臨的問題是要制得液體創口貼薄膜，才可進行體外評價。本項目建立了科學客觀的方法，可以制得液體創口貼薄膜供實驗使用。同時，針對本項目產品的關鍵技術指標制定出以下檢測方法/試驗：

2.2.1 用于創面保護的涂膜劑的有效性試驗

有10位患者自愿參與本發明涂膜劑的有效性試驗。患者每天在皮膚患處涂抹實施例 1～5中任一配方制備的涂膜劑一次，7天為一個療程，觀察患者傷口止血、炎癥的抑制及傷口愈合的效果。試驗結果表明本項目產品液體創口貼能有效保護傷口并促進傷口愈合，總有效率為 100%,，7天完全愈合率為80%,～90%,。

2.2.2 用于創面保護的涂膜劑的成膜性試驗(成膜時間)

將制備的涂膜劑在玻璃平板上，利用涂布器將涂在玻璃平板上的液體厚度控制在 60,μm，涂膜后立即將玻璃平板放入 37,℃烘箱中，一段時間后取出，輕觸玻璃平板上涂膜的部分，大部分不粘手(或手套)即判為已成膜。成膜時間以放入烘箱的時刻為起點，以從烘箱中取出的時刻為終點計。試驗結果表明成膜時間不超過60,s。

2.2.3 用于創面保護的涂膜劑的透氣性試驗(水蒸氣透過率)

將制備的涂膜劑制成厚度約為 200,μm 的膜，按YY/T 0471.2—2004中規定的方法試驗。試驗結果表明按處方制備的涂膜劑均具有良好的透氣性。

2.2.4 用于創面保護的涂膜劑的阻水性試驗

將制備的涂膜劑制成厚度約為 200,μm 的膜，取一兩端敞口的圓柱形容器，將樣品放在容器的一端并在其上表面上蓋上一片濾紙，再放上密封環夾緊。將放上樣品和濾紙的一端朝下，敞口一端朝上，向容器中注入水并使水柱的高度為 30,mm，維持該靜水壓300,s，檢查濾紙上是否有通過樣品滲水，樣品未滲水則實驗通過。試驗結果表明按處方制備的涂膜劑具有良好的阻水性。

2.2.5 用于創面保護的涂膜劑的舒適性試驗

將制備的涂膜劑制成厚度約為 200,μm 的膜，按YY/T 0471.4—2004中規定的方法試驗。試驗結果表明按處方制備的涂膜劑伸展性不大于 14,N/cm，永久變形量不大于5%,，具有良好的舒適性。

2.2.6 用于創面保護的涂膜劑的生物安全性試驗

取制備的涂膜劑，按照 GB/T 16886中規定的方法進行細胞毒性、皮膚刺激、皮膚致敏試驗，試驗結果表明按處方制備的涂膜劑具有良好的生物安全性。

2.2.7 用于創面保護的涂膜劑的阻菌性試驗

取制備的涂膜劑 10,mL，倒入直徑為 90,mm 的無菌平皿中成膜(成膜條件為室溫下18,h)，成膜后用無菌操作將其取下，按YY/T 0471.5—2004中3.1規定的方法試驗，試驗結果表明按處方制備的涂膜劑具有良好的阻菌性。

2.3 產品技術路線

本品涂抹于患處后可快速形成透氣防水、舒適阻菌的膜，形成濕潤的愈合環境和封閉的無菌環境，加快上皮細胞移行，促進生長因子釋放，刺激毛細血管生成。

2.3.1 工藝流程(見圖1)

圖1 工藝流程Fig.1 Technological process

按配方稱取定量乙醇、純化水、增塑劑、保濕劑、表面活性劑，加入配料罐中，設定攪拌轉速為 50～80,rpm 充分攪拌混勻，配制成乙醇混合溶液；按配方比例準確稱取丙烯酸樹脂，加入配料罐中，設定攪拌轉速為 50～80,rpm，攪拌時間為 1～2,h，充分溶解后，配液完成。進入灌裝程序分裝，灌裝完成，進行裝箱，完成后委托滅菌站進行滅菌，滅菌完成后進行外包，對外包產品進行自檢，自檢不合格品廢棄；外包完成產品進入成品倉庫待檢區，成品檢測合格后放行入庫，成品檢測不合格產品廢棄。

2.3.2 主要性能指標(見表2)

表2 主要性能指標Tab.2 Key performance indicators

3 技術創新之處

3.1 首次將用于口服固體制劑的包衣原料丙烯酸類樹脂應用于外用制劑和創面保護中，在創傷修復領域有著獨特的高效無毒優勢

液體創口貼中的成膜材料既是一種藥物載體，又可通過成膜發揮保護創面、減少皮膚水分蒸發，促進皮膚水合作用等功效。因此，成膜材料的選擇是涂膜劑制備成功的關鍵因素。國內外上市的相關產品普遍存在的問題是為能迅速成膜使用有機溶劑作為揮發溶劑，在使用時不僅刺激性較大，而且有一定的異味，同時阻水性能及透氣性能也亟待進一步改善。

為了進一步確定液體創口貼所采用的原材料及其成品具有良好的有效性和安全性，對原材料和成品進行性能進行對比研究(包括體外及在體的有效性能和安全性能試驗，反復進行細胞毒性、致敏、刺激等試驗)；選用的成膜材料由德國贏創EvonikIndustriesAG 提供，具有不溶于水、高滲透性、高膨脹性及強柔韌性，同時具安全、穩定、惰性及無刺激等優點(見圖2)。

圖2 成膜材料化學結構式Fig.2 Chemical structural formula of membrane forming materials

丙烯酸樹脂有多種類型，由于構成的成分不同、比例不同、聚合度不同，所得產品的型號、規格也不同，性狀差異較大。本項目應用的丙烯酸樹脂，通過實驗數據證明，在口服毒性、急性皮膚毒性、刺激性、皮膚致敏、成纖維細胞中性紅攝取試驗、亞急性毒性、亞慢性毒性、基因毒性、體外細胞毒性方面都顯示無相關毒性，在體內不被酶破壞，不被吸收和代謝。在藥劑中應用較廣，與纖維素、PVP并稱為藥劑三大輔料，國內外已廣泛應用于薄膜包衣、骨架制劑、微球等腸溶包衣或緩控釋給藥系統。

3.2 采用高效安全的成膜材料及現代制劑技術，使產品具有速干隱形、透氣防水、阻菌止疼、淡化疤痕的顯著特點

本項目利用高效安全的成膜材料研制和開發新一代液體制劑，涂于患處后在體溫作用下快速形成一層透明保護膜，膜質地柔軟，不易脫落，不受傷口部位、大小、形狀的影響，同時方便觀察創面愈合情況；該膜具有良好的阻水性、透氣性，可限制表皮水分的流失，防止皮膚干燥等；該膜還具有一定的阻菌性，阻止外界異物和病原微生物對傷口的入侵和感染，并且有效防止傷口感染和緩解傷口愈合期的疼癢感，具有保護創面、促進傷口愈合的作用；由于產品生物相容性好，傷口表面不結痂等功能療效更可靠。

3.3 通過不斷優化涂膜劑的處方及生產工藝，提高產品的成膜速度和穩定性，并改善其舒適性、柔韌性

國內外上市的相關產品普遍存在的問題是使用時刺激性較大，有一定的異味，而且阻水性能及透氣性能亟待進一步改善。本項目利用高效安全的成膜材料及科學的處方工藝，提高產品的成膜速度和穩定性，并改善其舒適性、柔韌性。所用成膜材料不溶于水、高滲透性、高膨脹性及強柔韌性，具有安全、穩定、惰性及無刺激等優點；保濕劑改善涂抹成膜后皮膚的舒適性，為創面營造一個相對濕潤的愈合環境，進而達到保護創面，促進愈合的作用；增塑劑與丙烯酸樹脂有良好的相容性，可提高膜的柔韌性；溶劑乙醇有殺菌、消毒作用，并有揮發性，可以縮短成膜時間，同時降低創面感染；表面活性劑有增溶作用，能提高產品穩定性，減少生產時間，節約生產成本。由于乙醇對暴露傷口有短暫的刺激性，小劑量的止痛劑可以在不影響膜劑性能的前提下，降低乙醇對傷口的刺激，同時防止傷口過氧化，促進傷口的愈合。

3.4 參照相關國家標準和規范性文件，研究市場上同類產品的技術指標，制定并完善產品的關鍵技術與性能指標，率先建立科學客觀的檢驗方法

本項目在執行《中華人民共和國藥典》2015年版的同時，參照相關國家標準，研究市場上同類產品的技術指標、臨床應用情況及臨床文獻，制定了本產品的技術要求、工藝要求、關鍵技術指標等，研發流程遵循 ISO 13485：2016中對設計和開發的要求，做好前期的輸入確定，加強了設計過程的評審，進行了系統的驗證和確認，研究制定高于國家標準的產品企業標準，不斷完善產品的關鍵技術與性能指標，同時率先建立科學客觀的檢驗方法，使產品質量指標達到國際先進和國內領先水平，試制的樣品符合相關標準和法規要求(見表4)。

表4 本項目產品與國內同類產品主要性能指標的對比Tab.4 Comparison of the main performance indexes of the project products with those of domestic counterparts

4 研究成果

本項目通過成膜材料選擇、液體制劑處方篩選、工藝及性能對比研究、性能指標及檢驗方法完善，優

化了配方工藝，建立產品檢驗和驗證方法，制定了醫療器械生產企業質量體系文件，建成年產 48萬支(10,mL)生產線。2017年7月獲得了國家醫療器械注冊證書(蘇械注準 20172641373)，產品開始進入市場。產品涂于創面，具有防水、透氣、阻菌，保護創面、促進傷口愈合等作用。產品技術標準要求和檢驗方法高于其他國產品牌產品，達到國際先進和國內領先水平。■

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