胰腺神經內分泌腫瘤的認識及影像診斷研究現狀

李穎 蔣力明

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）起源于干細胞且具有神經內分泌標記物、能夠產生生物活性胺和/或多肽激素，且具有顯著異質性。根據其胚胎起源，NENs一般分為前腸、中腸、后腸腫瘤。前腸腫瘤發生于呼吸道、胸腺、胃、十二指腸和胰腺。中腸腫瘤發生于小腸、闌尾和升結腸。后腸腫瘤發生于橫結腸、降結腸和直腸。過去30年間，NENs患病率從1.09/10萬上升至5.25/10萬。相比其他腫瘤，NENs的增加更為迅速[1]，這可能與診斷技術進步、腫瘤篩查更加頻繁及環境因素有關。胰腺神經內分泌腫瘤（pNENs）約占所有神經內分泌腫瘤的1/3，在胰腺腫瘤中所占百分率約為1%～2%，隨著影像學技術的進步，檢出率亦呈現升高趨勢。由于臨床表現、病理特征、惡性程度及預后差異較大，目前臨床上對pNENs的認識尚不充分，易誤診和漏診。

1 流行病學

日本的資料表明，pNENs的發病率為2.23/10萬，其中無功能pNENs占到全部pNENs 的47%。郭林杰等回顧分析了1954—2011年間國內發表的所有相關文獻，總結國人GEPNENs共10 757例，男5 855例,女4 902例,男女比例為1.19 : 1，平均發病年齡44.8歲，報道腫瘤大小的2 588例患者中，1 192例（46.1%）腫瘤直徑≤2 cm，1 396例（53.9%）腫瘤直徑＞2 cm。各部位GEP-NENs的報道構成比以pNENs 最為常見（5 807例），占49.8%；在pNENs中，功能性的為5 205例，占89.6%，其中胰島素瘤例數最多，共4 962例，占85.4%；同時，GEPNENs的臨床誤診率高達55.1%。

2 分類

胰腺神經內分泌腫瘤的組織學分級標準根據Ki-67指數和核分裂象數目，分為NETG1、G2、G3級和NEC（表1）。其中G3級胰腺神經內分泌腫瘤屬于“高增殖活性的NET”，這一類型的NET與NEC之間的關鍵區別在于腫瘤分化好，免疫組化不表達p53基因，也不存在RB抑癌基因的缺失。Ki-67指數為25%～30%的G3分級的NENs與Ki-67指數超過50%的小細胞NEC和大細胞NEC相比，兩者的預后有明顯差別。目前，臨床上對于組織形態學分化良好，但分級達到G3（Ki-67指數一般不超過60%）的這部分無法歸類的NENs病例應當采用何種治療方法尚無定論。

3 臨床特征

胰腺神經內分泌腫瘤依據是否具有激素分泌癥狀，又被分為功能性和無功能性[2]。功能性胰腺神經內分泌腫瘤約占45%～60%，無功能性胰腺神經內分泌腫瘤約占40%～55%。功能性神經內分泌腫瘤細胞分泌各種激素，引起與激素相關的臨床癥狀。例如能分泌胰島素的神經內分泌腫瘤，可使患者反復發作不明原因的低血糖；分泌血管活性腸肽的腫瘤，可引起腹瀉；分泌胃泌素的腫瘤，可使患者出現難以愈合的胃或者十二指腸潰瘍[3]；分泌血管活性物質5－羥色胺的腫瘤能導致患者反復出現面色潮紅。激素分泌所致癥狀是臨床診斷的重要依據，其在腫瘤獲得切除后可有效控制。無功能性胰腺神經內分泌腫瘤因缺乏典型臨床表現，大多因腹部捫及腫物或因肝臟轉移引起黃疸等前來就診[4]。

血液學生化檢查中嗜鉻蛋白A（CgA）是NENs最常見、最有效的腫瘤標志物，可以用于指導治療、評估療效及動態監測腫瘤[5]。特異性烯醇化酶（NSE）升高在NENs患者更多見。除上述兩種指標外，不同功能性NENs還需選擇檢測不同生化指標，如胰島素瘤，可檢測血糖（≤2.22 mmol/L）、胰島素（≥6 μU/m1）、C肽（≥200 pmol/L)）和胰島素原（≥ 5pmol/L）水平；胃泌素瘤患者約98%可有胃泌素水平升高。

4 功能影像特點

核醫學在GEP-NETs診斷、隨訪、治療計劃制定起重要作用，68鎵標記生長抑素類似物及胰高血糖素相關肽受體PET-CT有望成為GEP-NETs診斷金標準[6-7]。對于分化差的神經內分泌癌患者，18氟標記氟代脫氧葡萄糖CT在診斷和預后評價中起關鍵作用。

生長抑素受體（somatostatinreceptors，SSTR）是G蛋白偶聯受體，分布在大腦、垂體、脾臟、胰腺及胃腸道、甲狀腺、外周神經系統和免疫細胞。SSTR在神經內分泌腫瘤細胞的廣泛表達使其成為功能顯像和治療的理想靶點。生長抑素受體顯像應用放射性核素標記的生長抑素類似物，與腫瘤細胞表面SSTR特異結合而使腫瘤顯像，反映靶病灶SSTR各亞型表達和分布情況，指導制定GEPNENs個體化治療方案，在NENs原發病灶的尋找、定位和淋巴結及遠處轉移的探測方面起重要作用，有助于準確判斷腫瘤分期和生物學行為。PET-CT可精確提供病灶解剖信息，又能反映SSTR表達水平，實現NETs精準診斷。

18氟標記氟代脫氧葡萄糖是臨床最常用的正電子核素標記藥物，反映腫瘤的葡萄糖代謝狀況。相關GEP-NENs研究表明：NEN G1 和NEN G2生長速度較慢、葡糖糖代謝率相對較低，18氟標記氟代脫氧葡萄糖PET-CT對NEN G1、NEN G2診斷價值有限。腫瘤組織對18氟標記氟代脫氧葡萄糖的高攝取常提示不良的預后，因此18氟標記氟代脫氧葡萄糖PET-CT對于神經內分泌癌有較好的診斷價值，且能判斷患者預后[8]。18氟標記氟代脫氧葡萄糖PET-CT可用于判斷肽受體介導的放射性核素治療效果，NET患者治療后若無顯著放射性攝取表明腫瘤無進展。氟代脫氧葡萄糖陽性NET G2提示不良的生物學行為，確定這些患者臨床治療方案時，如肽受體介導的放射性核素治療療效欠佳，可考慮化療或靶向診療。

5 傳統影像特點

影像學檢查中超聲內鏡具有無輻射、實時檢查的優點，適用于生長緩慢的pNENs或育齡期女性患者。超聲內鏡還可獲取pNENs或腫瘤鄰近組織標本進行病理診斷，有很高臨床診斷價值。但是因為腸道氣體及其他器官的影響，尤其對于胰腺體尾部的腫瘤檢出率低，所以超聲在療效評價和疾病進展判斷方面受到較大限制。

盡管功能性與無功能性pNENs在大小，生物學行為上有所差異，但是他們在影像學表現上依然存在很多共同特征。大多數pNENs在CT平掃時病灶與周圍胰腺組織相比多呈等密度，在增強掃描動脈期大多數病灶均呈現明顯強化，門脈期病變強化消退。功能性和無功能性pNENs也有不同的影像表現，一般來說，功能性pNENs較小（約1～2 cm），邊界較清晰，因其毛細血管網豐富，影像學多呈富血供腫瘤表現，腫瘤較大時如胰高血糖素瘤，內部密度可不均勻。無功能性pNENs一般發現時病變較大，表現為邊界清晰，有包膜，不均勻強化，內部常出現囊變，壞死甚至纖維化。

MR平掃時病灶在TIWI呈低信號，T2WI呈高信號，DWI與周圍正常胰腺組織相比具有較高的ADC值[9]，在增強掃描動脈期大多數病灶均呈現明顯強化，少數病灶不強化。在靜脈期，多數pNENs病變仍呈強化，這一點對于鑒別胰腺導管腺癌與胰腺神經內分泌腫瘤有重要的意義，因為大多數胰腺導管腺癌在動脈與靜脈期均呈低密度。較大的胰腺神經內分泌腫瘤中還可以出現壞死，囊變及鈣化。

表1 胰腺神經內分泌腫瘤分級標準（2017年WHO）

惡性pNENs常表現為局部的腹膜后侵犯和轉移，轉移部位較常見的是肝臟和淋巴結。肝轉移一般表現為富血供病變，動脈早期明顯強化，門靜脈期強化消退。但少部分病變表現為乏血供病變（15%）或類似于血管瘤的漸進性強化（10%）。

當臨床懷疑為神經內分泌腫瘤而CT及MR掃描是陰性或難以明確診斷時，尤其是病灶小于2 cm的患者，常采取的方法是超聲內鏡檢查。超聲內鏡可使用較高頻率的探頭，離病變更近，便于觀察。超聲內鏡檢測pNENs的敏感性為87.2%，特異性為98%。

在鑒別診斷方面，pNENs還需要和其他富血供的胰腺腫瘤進行鑒別，包括：（1）原發于胰腺的腫瘤（胰腺漿液性囊腺瘤，胰腺實性假乳頭狀瘤及腺泡細胞癌）；（2）胰腺富血供的轉移瘤（腎癌，甲狀腺髓樣癌）；（3）神經源性腫瘤（神經鞘瘤）；（4）血管異常（動脈瘤，假動脈瘤，動靜脈瘺）；（5）異常發育（異位脾臟）[10]。

6 治療方法

手術切除是治療所有NENs的首選方法，也是唯一可能將腫瘤徹底根治的方法，手術方式的選擇與病灶的大小，位置，分期及患者癥狀相關。pNENs手術治療原則為對于局限期腫瘤，除非患者合并有危及生命的其他疾病或高手術風險，否則應建議手術切除。很多研究表明胰島素瘤，無論大小都應盡量行手術切除，手術可以使98%～100%的患者達到治愈，因為胰島素瘤一般較小，所以在大多數病例中都可以進行腫瘤剔除術，對于單發腫瘤可以行腹腔鏡下切除術，僅有少部分患者需要行擴大切除術[11]。而近年來研究發現對于一些局限于原發部位的小腫瘤不需經手術切除，內鏡下射頻消融，經皮CT及超聲引導下射頻消融也取得了成功，為胰島素瘤的治療提供了新的方法[11-12]。既往我們認為根治性切除及周圍淋巴結清掃是唯一可以治療胃泌素瘤的手段，而有研究表明對于腫瘤小于2 cm的1型多發性內分泌瘤病（MEN-1），胃泌素瘤及無功能胰腺神經內分泌腫瘤患者不推薦常規手術，因為這些患者的預后較好，15年生存率可達到100%。而當腫瘤大于2 cm應選擇手術治療[13]。pNENs發生肝臟轉移時，如果手術可達到幾乎沒有腫瘤殘余（切除＞90%的病灶），可考慮行原發灶和肝轉移灶同期或分期切除。可使患者遠期生存獲益[14]。

其他治療方式還包括局部治療，主要是針對肝轉移灶的RFA、TACE 等，SRS陽性的 GI-NENs （G1/G2）患者可考慮PRRT治療。藥物治療主要包括SSA治療、干擾素、依維莫司、化療藥物等[15]。

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