伏立康唑致不良反應36例報告分析

錢瑛英，許雯雅

(德清縣人民醫院，浙江 德清 313200)

伏立康唑(Voriconazole，UK109496)是一種新型的第2代三唑類廣譜抗真菌藥物，由輝瑞公司開發，于2002年5月被批準上市。它的作用機制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶(P45014DM)，使細胞膜重要組成成分麥角甾醇的生物合成受阻，同時使羊毛甾醇累積而發揮抗真菌作用[1]。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用，臨床主要用于治療免疫功能低下致嚴重侵襲性真菌感染[2]。隨著城市化發展與人群流動的日益頻繁，受感染的可能性也大幅度提高，因此伏立康唑在臨床中的應用逐漸增多，雖然從藥代動力學理論上能使患者獲益[3]，但其不良反應(adverse erug reaction, ADR)在臨床上應受到更多關注，有研究提示抗感染藥物的ADR發生頻率偏高[4]。現將我院2014至2017年上報的伏立康唑ADR病例進行統計分析，以了解我院伏立康唑所致ADR的特點及其一般規律，為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1　資料來源

數據資料來源于2014至2017年，通過ADR管理平臺上報的ADR報表，從中檢索出由伏立康唑所致的36例ADR報告。

1.2　方法

1.2.1檢索方法登陸ADR管理平臺，通過ADR已報告板塊，以通用名稱“伏立康唑”對我院2014～2017年的數據進行檢索，逐條進行記錄。

1.2.2觀察指標按照患者的性別、用藥方案(包括給藥劑量與途徑)、年齡、臨床表象和后期處理等進行統計、分析。

1.2.3數據處理方法將記錄的相關指標逐條進行分類、排序、匯總、制表并進行分析。

2　結果與分析

2.1　患者性別及年齡

在36例ADR報告中，男性20例(55.6%)，女性16例(44.4%)，差異無統計學意義(χ2=0.884，P=0.673)。患者年齡分布：<20歲1例(12歲)，21～30歲5例，31～40歲7例，41～50歲6例，51～60歲3例，61～70歲6例，71～80歲3例，>80歲5例，各年齡段的患者數量基本持平。在治療年齡較大(>60歲)患者時，注射用伏立康唑一般用量為200～250mg qd，較年輕患者(300～550 mg qd)低，所以其不良反應發生率有所控制。

2.2　伏立康唑所用劑型、用法用量及ADR發生時間

36例患者中，有34例(94.4%)為靜脈滴注給藥，2例(5.6%)為口服給藥。不同的用藥方式所致ADR發生例數及ADR平均發生時間見表1。

表1　劑量及不同給藥途徑下不良反應平均發生時間

2.3　伏立康唑所致ADR累及器官系統、臨床表現與發生時間

伏立康唑所致的ADR主要以精神與行為障礙、神經系統與眼睛及其附件損傷為主，見表2。其中值得注意的是15例精神與行為障礙ADR的臨床表現中，出現幻覺的病例多達13例，占86.67%，眼睛及附件損傷ADR的臨床表現中多達10例。在所有病例中，不良反應均未導致死亡。

不良反應的發生時間主要集中在給藥后的前5天，為29例，占比80.56%。其中精神與行為障礙ADR發生最快，臨床表現以幻覺出現為主，平均發生在給藥后1.08天。眼睛及其附件損傷ADR發生的平均時間為1.88天，臨床表現以視物模糊為主。神經系統ADR發生平均時間在3.71天，臨床表現以精神錯亂、頭暈為主。消化系統ADR發生時間較晚，平均發生時間在5.33天，臨床上，主要表現為肝功能受損。皮膚及其附件損傷ADR平均發生時間為3.5天，以皮疹最常見。而值得注意的是全身性損傷中的過敏反應，其發生時間就在當天，發生過敏反應應立即進行處理。伏立康唑不良反應發生時間見表2。

2.4　ADR的處理及轉歸

36例ADR報告中，34例均在發生ADR后停藥，給予相應的對癥處理后好轉，均未遺留后遺癥或導致患者死亡；1例出現幻覺和1例出現視物模糊的患者，因嚴重感染未停用伏立康唑，繼續用藥后，在出現癥狀第二天癥狀均消失，見表3。2例患者出現ADR后，停用伏立康唑，改用其它藥物后，癥狀逐漸消失。2例出現肝功能異常的患者停用伏立康唑后分別給予保肝類藥物保護肝臟，而后肝功能恢復正常。1例出現皮疹的患者在停用伏立康唑后，加用甲強龍40mg每天2次治療3天，癥狀好轉。另外，1例患者出現過敏反應，立即停用伏立康唑，并給予肌注20mg異丙嗪以及靜滴葡萄糖酸鈣，而后病情好轉。

表3　不良反應的發生后干預措施及轉歸情況

3　討論

3.1　不良反應的發生與患者性別、年齡、過敏史的關系

在本院已上報的36例ADR報告中，男性與女性數量基本持平，各年齡段均有，且數量上也基本持平，不能得出不良反應的出現與患者性別、年齡是否存在相關的結論。據伏立康唑說明書報道，對藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者血藥濃度較年齡較輕患者高80%～90%。而本院在用注射用伏立康唑治療年齡較大(>60歲)患者時，一般用量為200～250mg qd，較年輕患者低，所以其不良反應發生率有所控制。另本次分析的病例中有1例患者為過敏反應，這說明臨床醫護人員仍沒有充分重視患者過敏史以及過往用藥史。

3.2　不良反應的發生與伏立康唑劑型、用藥途徑

經檢索國家食品藥品監督管理總局網站，目前國內取得批準文號的伏立康唑藥品劑型有注射劑和口服制劑(片劑、膠囊與干混懸劑)。在報道的36例不良反應中，僅出現2例為口服伏立康唑片，且其不良反應發生時間為用藥后的60天，其余34例均為注射用伏立康唑。說明了在臨床應用中，注射用伏立康唑不良反應的多發可能是因為伏立康唑常規口服劑量的穩態血藥濃度更低，在不影響療效的情況下，安全性更高，所以在臨床應用中需多加觀察[5]。臨床應用時需注意科學選用給藥方式，確保安全用藥。

3.3　臨床藥師可進行的伏立康唑藥學監護

首先，應做好疾病治療前危險性評估，預防不良反應發生。由于不同患者疾病不同且可能存在著多種隱匿性的復雜疾病，在疾病治療時常常會忽略患者本身已有的基礎性疾病，特別是如神經性疾患等不易察覺的疾病。在患者使用伏立康唑治療時，會增加不良反應發生的的可能性[6]。因此臨床應用時，臨床藥師與臨床醫師需相互協助，有效溝通，通過病史采集、藥史采集等全面了解患者可能潛在的疾患風險，必要時采取適當措施進行干預或者用其他藥物替代進行治療，以減少伏立康唑不良反應的發生。

伏立康唑致不良反應報道較少，尤其是精神行為障礙與神經系統類不良反應，此類不良反應在說明書中并未明確提及，醫生護士對此了解甚少。另需特別注意老年人用藥，無論患何種疾病，均易出現各類不良反應，這可能與其肝臟代謝功能下降，血藥濃度過高導致[4, 7]。這就更需要醫生、藥師、護士在這類患者使用伏立康唑時細心觀察及時發現不良反應，加強用藥全過程的監測。

參考文獻