鹽酸托烷司瓊合成工藝

陳晶

摘 要：目的：對鹽酸托烷司瓊進行分析，探究其合成工藝。方法：使用3-吲哚甲酸作為基礎原材料進行實驗，將其進行酯化、氯代及鹽酸反應，從而得到長烷司瓊。對其使用質譜實驗、光譜以及元素等分析方式，以確定藥品結構。結果：鹽酸托烷司瓊合成操作后，其所得藥品存在鹽酸托烷司瓊結構。結論：本次實驗中所使用鹽酸托烷司瓊合成方式具有可行性，因此有較好推廣與應用價值。

關鍵詞：止吐藥；鹽酸托烷司瓊；合成

鹽酸托烷司瓊通常作為止吐藥使用，在臨床醫療中常用于腫瘤手術后化療以及放療階段引起的惡心嘔吐癥狀。長期實踐應用表明，其臨床藥效較好。鹽酸托烷司瓊最早出現于荷蘭，隨后因其良好的治療效果以及低廉的價格而迅速在世界得到普遍應用。具有耐受性好、療效顯著等優點，與相同治療作用的格拉司瓊與昂丹司瓊相比，其用藥成本得到大大降低，能夠有效降低患者醫療負擔。因此廣受歡迎，在我國各大醫院均有使用。為促進鹽酸托烷司瓊生產質量提高、生產效率提升、降低生產成本，需要對其合成工藝進行研究。鹽酸托烷司瓊合成工藝較簡單，藥品質量控制簡便。以下將對合成工藝具體內容進行分析，為相關醫療人員提供參考。

1 具體合成路線

合成路線的確定要以生產專利為具體參考依據。使用3-吲哚甲酸作為合成主要材料，向其中加入乙二酰氯，經過反應后使用正己烷和二氯甲烷對其進行制取，從而得到3-吲哚甲酰氯。其后向3-吲哚甲酰氯中加入托品醇，使二者產生反應，產生托品醇鋰。為提高其活化能力，可以向其中適當加入正丁基鋰。將所得物質進行一定處理，最終實現對鹽酸托烷司瓊的合成，藥品制取完成。其合成過程中各試劑可被具有同樣效果的試劑替代，例如，乙二酰氯可被氯化亞砜替代，且其制取成本更低；正己烷能夠被乙酸乙酯代替，將其進行濃縮并加入托品醇，不再需要后續處理環節，能夠使合成效率提升，簡化合成操作。其中，乙酸乙酯的應用使其在合成過程中不必加入正丁基鋰，使其發生活化反應。因此具有較好合成效果。當水的pH值處于9、10之間時，托烷司瓊具有較低溶解度，因此可以利用過濾得到最終物質。

經過實驗對比分析可以看到，第一種合成工藝在應用過程中存在操作繁瑣、合成效率低等問題，且要經過后處理才能得到最終物質，不利于合成成本的降低與產品質量的控制。為此技術人員對其合成工藝進行改進，得出第二種合成方式。這種合成方式能夠明顯降低生產成本，去除了后處理環節，因此能夠有效提高合成質量，促進合成效率提升。經研究發現，使用第二種合成工藝進行藥品生產，其回收率在60%以上，因此能夠實現批量生產。

2 止吐藥鹽酸托烷司瓊的合成工藝

2.1 3-吲哚甲酰氯的制備

16.1g（0.1mol）3-吲哚甲酸懸浮于200ml乙酸乙酯，30min內于20℃攪拌下滴加10ml氯化亞砜，再反應3.5h，約減壓濃縮至原有體積的1/3，留待下一步反應。

2.2 鹽酸托烷司瓊的制備

14.1g（0.1mol）托品醇溶于100ml乙酸乙酯，于50℃滴加到上述溶液中，反應2h，再于室溫攪拌過夜，1mol·L-1的鹽酸水溶液提取（60ml×3），乙酸乙酯洗滌（60ml×3），冷卻下用4mol·L-1的氫氧化鈉水溶液調pH9～10，過濾，水洗滌至中性，真空干燥得淺黃色固體，加入300ml無水乙醇，加熱溶解，室溫攪拌下用干燥氯化氫成鹽，過濾，無水乙醇洗滌，得類白色固體24.6g。250ml95%乙醇重結晶，加入活性炭2.5g，脫色過濾，冷卻結晶，得白色晶體19.7g，mp283～285℃，收率61.4%（mp283～285℃，收率20%）。元素分析C17H21ClN2O2，計算值（%）：C63.65，H6.60，N8.73，Cl11.05；實測值（%）：C63.49，H6.64，N8.77，Cl11.09。UV（MeOH）λmax：214（ε38，222），229（ε17，438），282（ε13，405）IR（KCl）cm-1：3219，2496（N-H），3103，748（ArC-H），2966，1428（C-H），1692（C=O），1580，1525（ArC=C），1311，1128（C-N），1033（C-O）。1HNMR（DMSO-D6）δ：2.10（d，2H，CH2），2.32（d，4H，CH2），2.52（m，2H，CH2），2.68（s，3H，CH3），3.88（s，2H，CH），5.14（s，H，CH），8.03（m，H，CH），8.08（d，H，CH），10.81（s，H，HCl），12.10（s，H，NH）。ESI-MS；EIm/z：285（M+H，100%），284（M+，21.72%）。

3 結果

3.1 反應時間和溫度對托烷司瓊合成的影響

吲哚-3-甲酰氯和托品醇鈉的反應時間和溫度對托烷司瓊收率有明顯的影響（吲哚-3-甲酰氯和托品醇鈉的物質的量配比為1：1.1）。

由TLC跟蹤反應發現，在20℃和30℃下反應5h結束后，仍有反應物吲哚-3-甲酰氯斑點存在，說明反應進行較慢；在40℃下反應4h后已基本沒有吲哚-3-甲酰氯斑點存在，且雜質斑點較少；而50℃時反應速率雖然有提高，但雜質斑點較多，收率較低，產物顏色較深。因此，本文采取反應溫度為40℃，反應時間4h。

3.2 托品醇與乙醇鈉物料比對托烷司瓊產率的影響

托品醇與乙醇鈉（以鈉計）的物質的量配比對托烷司瓊收率有明顯的影響，當托品醇和乙醇鈉的物質的量配比為1：0.8時收率為31%，配比為1：1.3時產率僅為21%，而當其配比為1：1時收率可達53%。因為反應物濃度較低時產物收率降低，而過量的乙醇鈉與吲哚-3-甲酰氯反應，從而影響托烷司瓊的收率。因此，適宜的物料比為n（托品醇）：n（乙醇鈉）=1：1。

4 討論

化療與放療是臨床醫療中用于癌癥患者的主要治療措施，能夠實現對患者病情的控制與治愈。但化療存在嚴重副作用，惡心嘔吐是其中最普遍的一種，對患者身心都會造成不良影響。鹽酸托烷司瓊能夠有效緩解患者的惡心嘔吐問題，具有注射與口服兩種用藥途徑，因此在腫瘤患者化療的臨床治療中得到廣泛應用。鹽酸托烷司瓊合成工藝已經發展了很長時間，但不論哪一種合成方式，都不適合進行大批量工業生產，且生產成本高、合成效率過低。在溶劑的選擇上，若使用甲苯進行生產，會增強藥品的毒性，降低藥效。本次實驗中所使用合成工藝，有效減少了合成操作步驟，成本低廉的試劑的使用使其價格得到降低，具有提高生產質量、保障安全性的作用。因此能夠實現較好的工業化生產。

經過對鹽酸托烷司瓊合成工藝的研究分析，本文對兩種不同合成方式進行了探討與對比。根據實驗結果分析，對其合成工藝的選擇要依據具體生產需求進行，若需要降低生產成本，則可以選擇價格更加低廉的原料對原有試劑進行替換。酰氯化反應采用乙醚、二氯甲烷或甲苯等做溶劑，草酰氯或二氯亞砜做酰化劑，考慮到工業生產時的安全性和生產成本，本文采用安全性較好的1，2-二氯乙烷做溶劑，廉價易得的二氯亞砜做酰化劑；文獻報道直接以α-托品醇與吲哚-3-甲酰氯反應生成托烷司瓊，該反應α托品醇易發生異構化轉化成β-異構體，較難去除雜質，嚴重影響產品質量，而采用托品醇鈉進行反應，基本不產生異構體雜質，有利于構型的保持和產品質量的控制；文獻報道以托品醇與正丁基鋰反應生產托品醇鋰，不利于安全生產，本文采用乙醇鈉代替正丁基鋰，為工業化安全生產創造了條件。

參考文獻

[1]吳鋒，朱敏，楊俊，陳敏，余小娟，張靜，向紅琳，陳鋒.鹽酸托烷司瓊合成工藝改進[J].中南藥學，2011（1）.

[2]李昌明.HPLC法測定鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液中鹽酸托烷司瓊

的含量[J].齊魯藥事，2010（3）.

[3]翟淑娟.止吐藥鹽酸托烷司瓊的合成[J].科學與財富，2015（20）：258-259.