高血糖狀態對膿毒癥患者腸道菌群影響

王靜蓉 皇鑫

[摘要] 目的 觀察應激性高血糖控制時間點對腸道微生態的影響。方法 觀察該科2015年1月—2017年12月收治的膿毒癥患者，依據入組患者血糖分別在3 d（A組）、7 d（B組）、10 d（C組）達標情況分組，同時記錄大便菌群變化情況，共計167例患者。結果 A組和B組比較，大便菌群失調情況差異無統計學意義，但A和C組比較（χ2=19.700，P<0.05），B和C組比較差異有統計學意義（χ2=21.120，P<0.05），以C組的菌群失調發生率最高（54.17%）。結論 膿毒癥的患者因早期即使用抗菌素，加上應激性高血糖的發生，早期就有腸道菌群失調發生，在7 d內血糖控制達標患者，菌群失調發生率低，但在10 d才達標的患者發生率高，且有統計學差異。控制血糖值穩定和血糖時間窗同樣重要。

[關鍵詞] 應激性高血糖；腸道微生態；膿毒癥

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）12（b）-0144-03

腸道微生物菌群是一個龐大復雜的生態系統，占全身菌群總數的80%左右，也被稱為“第二基因組”，在每個人的腸道中都存在約1.5 kg的細菌，這些細菌對人類的健康產生了巨大的影響，它們通常以一種敏感的平衡在腸道中生存，但這種平衡一旦打亂，就會誘發多種疾病。腸道微生態與宿主遺傳因素之間存在密切關系，人的基因會對腸道微生態產生重要影響。血糖水平對腸道菌群的影響在糖尿病患者中研究較廣泛，應激性高血糖水平的維持可導致危重患者腸道菌群紊亂是一致共識，但是臨床研究報道很少。

該文以2015年1月—2017年12月收治的107例患者為研究對象，目的是通過對臨床病例的觀察，對血糖控制的時間點和腸道菌群之間的關系做一個初步的探討。因糞便菌群可代表整個消化道菌群的狀況，所有該次選用了簡便易行的大便涂片染色法進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察該科收治的膿毒癥患者共計167例。入組標準：①依據2014年最新膿毒癥診斷標準，符合膿毒癥診斷。②應激性高血糖診斷標準：接診后當天連續檢測2次血糖，>10 mmol/L，排外有糖尿病基礎，患者血糖值以24 h內患者監測血糖的平均值計算。③血糖控制標準<10.0 mmol/L。達標值以24 h內患者監測血糖的平均值計算。④監測期間，患者每間隔1～2 h復測一次血糖。觀察期間死亡或終止治療者排除，入組患者共167例。通過靜脈泵入胰島素或皮下給藥兩種途徑控制血糖。血糖控制3 d達標為A組有67例，7 d為B組52例，10 d為C組48例。該研究所選病例均通過醫院倫理委員會批準，同時征得患者及家屬同意。患者一般情況見表1。

對各組患者性別、年齡、入院血糖、達標血糖及APCHEII評分等一般情況進行統計分析，入組患者一般情況具有可比性。

1.2 血糖監測方法

采用強生（中國）有限公司提供的ONE TOURCHR-BASICICTM血糖測定儀及血糖試紙（ONE TOURCHR試紙）進行手指血糖測定。

1.3 糞便菌群分析方法

分別在入院第3、7、10天采集大便樣本，留取樣本在30 min內進行涂片、染色及鏡檢。觀察G-球菌及桿菌，G+球菌及桿菌，并進行計數和比例計算。糞便涂片診斷腸道菌群的理論和基礎，對每份糞便標本快速涂片革蘭氏染色以快速診斷腸道菌群失調癥，按照菌種總數及菌群分布為正常大便及I、II、III度菌群失調癥。I、II度為數量改變，III度菌群失調是質量改變[1]。

1.4 統計方法

用SPSS 18.0 統計學軟件進行統計學處理，計數資料組間進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 統計結果

A組和B組比較，大便菌群失調情況差異無統計學意義，但A、B、C 3組比較，糞便檢測結果差異有統計學意義，以C組的菌群失調最高，見表2。

2.2 統計分析

入組患者均為感染患者，入科后據感染情況都不同程度使用了抗菌素，所以菌群失調在早期均有表現，3組患者入院血糖值和達標值差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。但血糖控制在3 d和7 d達標患者，菌群失調發生率低，且組間比較無差異性。但A組（3 d）和C組（10 d）比較差異有統計學意義（χ2=19.700，P<0.05）；B（7 d）和C（10 d）組比較差異有統計學意義（χ2=21.120，P<0.05），以C組的菌群失調發生率最高（54.17%）。因為膿毒癥患者在降血糖的治療中爭議較多，積極強化胰島素治療，可能增加膿毒癥患者發生低血糖的風險，而且不能降低患者的入住時間和死亡率。該次觀察的臨床結果發現，對于應激性高血糖患者3～7 d內平穩控制血糖達標，腸道菌群失調發生率無差異，而超過1周后的患者，菌群失調情況明顯增多，意味著患者發生腸道菌群移位，二次感染幾率增加，ICU滯留時間延長。

3 討論

在人體內大約1 012的共生菌定植，并一起構成了獨立的胃腸道微生態系統[2]。胃腸道微生態菌群數量和質量的改變—菌群失調，導致危重癥患者的胃腸道粘膜完整性受損，最終導致危重患者器官功能障礙及不良預后的發生[3]。

應激性高血糖是危重癥患者體內代謝過程紊亂的重要標志。己報道的ICU內應激性高血糖發生率大約在50%～80%[4]，部分原因是因為危重患者發生了內源性胰島素抵抗等改變導致的[5]。膿毒癥時應激性高血糖可誘導前炎癥因子增加（如腫瘤壞死因子、IL-6），產生自由基，激活蛋白酶K，減少PGI2和NO生成，并導致CRP升高。在炎性介質TNF-α引起的胃腸道屏障受損的患者，高血糖可以導致了消化道微生態的改變[6]。

腸道微生態的紊亂可以通過多種機制來影響血糖的調控，血糖水平的異常也可以導致腸道微生態的改變。目前有研究認為，腸道微生態可以通過對循環中的支鏈氨基酸濃度的影響來改變胰島素抵抗情況的發生，Pedersen HK等人[7]在動物實驗中也證實，擬桿菌類能誘導胰島素抵抗、血糖耐受性不良和血清BCAAs水平升高。而Larsen[8]發現，2型糖尿病患者腸道菌群內乳桿菌含量隨血糖值升高而明顯降低，一項涉及17個對照群體的Meta分析也指出，益生菌的補充可以調整胃腸道菌群 ，從而改善患者的空腹血糖值。國內張芹等人[9]在動物實驗中觀察到，高血糖小鼠糞便菌群多樣性下降，糞便中含有大量的Firmicutes（ 厚壁菌門），而 Bacteroidetes（擬桿菌門）數量下降。

一直以來腸道菌群對血糖的影響基本是局限在糖尿病領域。2012年，拯救膿毒癥運動指南對膿毒癥患者高血糖控制給出如下建議[10]：當連續兩次檢測血糖水平>10.0 mmol/L時，須給予胰島素治療，使血糖≤10.0 mmol/L對危重癥患者更多的是強調血糖水平的控制。2015年，Katsuya等人在動物實驗中觀察到，持續24 h存在的高血糖狀態，可以導致腸系膜淋巴結中IL-1β和IL-6的表達，顯著改變胃腸道免疫功能和微生態狀況，提出了血糖持續時間對腸道菌群和免疫的影響。結合以上國內外研究，該文把膿毒癥、高血糖、腸道菌群紊亂三種病理狀態放在一起來進行了初步的探討，并強調血糖值的控制和時間窗的把握同樣重要。通過該次的研究觀察，對于應激性高血糖患者3～7 d內平穩控制血糖達標，腸道菌群失調發生率無差異，而超過1周后的患者，菌群失調情況明顯增多。通過對A、B、C 3組患者的比較，我們看到在病程第10天血糖值仍然不達標的患者腸道菌群變化有顯著差異。所以，在危重患者的應激性高血糖的控制應該做到積極有效，盡可能讓患者的血糖在3～7 d內達標。目前，僅是對患者的糞便進行涂片革蘭氏染色觀察，此方法的優點是研究經典、傳統、即時，各級醫院都能開展；可以擴大觀察的樣本，缺點是對菌群的多樣性的變化缺乏了解，所以進一步需要做的是觀察危重癥患者在高血糖因素下腸道微生態菌群多樣性的具體改變，以及對患者預后及器官功能的影響。

[參考文獻]

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[8] Larsen N，Vogensen FK，van den Berg FW，et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults[J].PLoS One，2010，5（2）：e9085.

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[10] 許程，徐元宏.膿毒癥早期預警生物標志物的研究進展[J].檢驗醫學，2015，30（5）：533-536.

（收稿日期：2018-09-18）