瑞格列奈對比格列美脲分別聯合二甲雙胍治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析Δ

衛晉菲，周 亮，王明媚，王心慧，李 莎，許玉蓮（解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑藥理科，北京 100048）

2型糖尿病的發生包含胰島素抵抗和胰島B細胞功能的缺陷。二甲雙胍為指南[1]推薦的一線用藥，可有效改善胰島素抵抗。瑞格列奈和格列美脲均可促進胰島B細胞分泌胰島素，均可以與二甲雙胍聯用產生協同降血糖作用。格列美脲（磺脲類胰島素促泌劑）通過特異性結合胰島B細胞膜上的磺脲類受體（SUR），直接刺激胰島B細胞分泌胰島素[2]，從而產生降糖作用。由于瑞格列奈（非磺脲類胰島素促泌劑）與受體的結合的位點與格列美脲不同，使其具有“快開快閉”特性[3]，可模擬生理性胰島素分泌，不僅重塑I相胰島素分泌的能力強，還能對功能受損的胰島B細胞起到保護作用[4]，更能有效降低餐后血糖。近些年，瑞格列奈與格列美脲均廣泛應用于臨床2型糖尿病的治療，并且二者聯合二甲雙胍的研究層出不窮，但各研究結論不一且較為分散，缺乏循征醫學證據。因此，筆者通過檢索整理有關瑞格列奈和格列美脲分別聯合二甲雙胍的隨機對照試驗（RCT），針對其有效性和安全性進行Meta分析，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 均為瑞格列奈和格列美脲分別聯合二甲雙胍的RCT。語種為中文和英文。無論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象 2型糖尿病患者，診斷符合美國糖尿病協會（ADA）的標準[1]。排除1型糖尿病，肝、腎、心腦功能異常，妊娠期婦女等可能影響結局指標的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者口服瑞格列奈（商品名：諾和龍、孚來迪）+二甲雙胍；對照組患者口服格列美脲（商品名：亞莫利、萬蘇平、科德平）+二甲雙胍。兩組劑量與療程均不限。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①糖化血紅蛋白（HbA1c）降低水平；②空腹血糖（FPG）降低水平；③餐后2 h血糖（2 hPG）降低水平。次要結局指標：④不良反應（ADR）發生率；⑤低血糖反應發生率；⑥胃腸道反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①排除綜述性文獻；②重復發表的文獻；③結局指標不完整的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館。檢索時限均為各數據建庫起至2017年12月。英文檢索詞包括“Repaglinide”“Glimepiride”“Metformin”“Novonorm”“Prandin”“Type 2 diabetes ”等；中文檢索詞包括“瑞格列奈”“格列美脲”“二甲雙胍”“諾和龍”“孚來迪”“亞莫利”“萬蘇平”“科德平”“2型糖尿病”等。

1.3 資料提取和質量評價

由兩位研究員對所檢索到的文獻進行獨立篩選，分別經過初篩（通過文獻題目和摘要、排除與納入標準不符的研究）、復篩（閱讀文獻全文、排除數據不全及指標不明確的研究）后，對符合納入標準的文獻進行數據提取，并進行交叉核對。提取數據的信息包括作者、研究題目、研究方法、干預措施、結局指標、方法學考察指標等。

采用Cochrane系統評價手冊5.1.0中RCT質量評價法，對納入研究進行方法學質量評價，主要有：1）隨機方法；2）分配隱藏情況；3）患者和醫師實施盲法的情況；4）結果評價的情況；5）結局數據的完整情況；6）選擇性報道；7）其他偏倚來源。針對每項研究，均需對上述7項評價作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相關信息或偏倚情況不確定的判斷。由兩位評價員獨立進行評價，如遇分歧，交第三方評判，直至意見統一。

1.4 統計學分析

統計學分析采用Rev Man 5.2軟件進行。連續變量用均數差（MD）表示，非連續變量用比值比（OR）表示，區間估計用95%置信區間（CI）表示。研究的異質性用χ2檢驗和I2檢驗表示。當P＞0.1，I2≤50%時，用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.1，I2＞50%時，用隨機效應模型進行Meta分析。如果Meta分析結果統計學異質性過大無法找到來源時，應對研究進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

根據檢索策略檢索出215篇文獻（中文文獻110篇、英文文獻105篇），用Note Express軟件去重38篇，閱讀題目和摘要去除156篇，閱讀全文去除5篇，去除數據不全、指標不明確的文獻4篇，最終納入12篇（項）RCT[5-16]，合計957例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

納入的12項研究[5-16]均對患者的基線情況（年齡、性別等）進行了報道；均提及“隨機”，2項研究[7，14]采用隨機數字表法，對于分配隱藏情況均不清楚，1項研究[15]對患者和醫師實施雙盲法，12項研究[5-16]結局數據均完整報道，且均未提及擇性報道和其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c降低水平 9項研究（717例患者）報道了HbA1c降低水平[5，8-14，16]。各研究間無統計學異質性（P＝0.98，I2＝0），按固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者HbA1c降低水平比較，差異無統計學意義[MD＝0.00，95%CI（－0.24，0.25），P＝0.98]，詳見圖1。

圖1 HbA1c降低水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of HbA1c

2.3.2 FPG降低水平 12項研究（957例患者）報道了FPG降低水平[5-16]，各研究間無統計學異質性（P＝0.14，I2＝31%），按固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者FPG降低水平比較，差異無統計學意義[MD＝0.10，95%CI（－0.17，0.36），P＝0.47]，詳見圖2。

圖2 FPG降低水平的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of FPG

2.3.3 2 hPG降低水平 12項研究（957例患者）報道了2 hPG降低水平[5-16]，各研究間無統計學異質性（P＝0.15，I2＝30%），按固定效應模型進行Meta分析。結果，試驗組患者2 hPG降低水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝－0.70，95%CI（－1.02，－0.38），P＜0.001]，詳見圖3。

圖3 2 hPG降低水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of 2 hPG

2.3.4 ADR發生率 6項研究（404例患者）報道了ADR發生率[5，8-9，12-13，15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.20，I2＝31%），按固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者ADR發生率比較，差異無統計學意義[OR＝0.54，95%CI（0.28，1.06），P＝0.07]，詳見圖4。

圖4 ADR發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR

2.3.5 次要結局指標分析 兩組患者低血糖反應發生率[OR＝0.52，95%CI（0.13，2.06），P＝0.35]、胃腸道反應發生率[OR＝0.60，95%CI（0.15，2.41），P＝0.47]比較，差異均無統計學意義，詳見表2。

表2 低血糖反應和胃腸道反應發生率的Meta分析結果Tab 2 Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia and gastrointestinal reaction

2.4 發表偏倚分析

以2 hPG為指標繪制倒漏斗圖，結果，倒漏斗圖對稱性稍差，提示存在發表偏倚的可能性，詳見圖5。

圖5 2 hPG水平的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of 2 hPG level

3 討論

有效性方面，Meta分析結果顯示，試驗組在降低HbA1c和FPG水平方面與對照組相似，而在降低2 hPG水平方面優于對照組。這可能是由于與格列美脲相比，瑞格列奈起效快，作用時間短，能有效增強早期胰島素分泌[17]，聯合二甲雙胍后，使得產生的協同降糖（改善胰島B細胞功能和改善胰島素抵抗）效果更強。此外，隨著藥物時間的延長和藥物濃度的增大，格列美脲與受體結合后很難再分離，進而對胰島B細胞產生持續的刺激作用，直到其凋亡[18]。而瑞格列奈可重塑胰島素分泌生理模式，不會對胰島B細胞持續刺激，反而對其有保護作用。另有研究表明[19]，二甲雙胍對長期暴露于高糖、高脂環境的胰島B細胞分泌功能有直接保護作用。因此，瑞格列奈聯合二甲雙胍更適合用于胰島B細胞功能受損的2型糖尿病患者（如格列美脲等磺脲類降糖藥無效的患者）。

安全性方面，Meta分析結果顯示，試驗組和對照組在安全性方面無顯著性差異，說明瑞格列奈與二甲雙胍聯用既能提高降糖能力，又不會增加ADR的發生風險。研究表明[20]，餐后高血糖對2型糖尿病患者的危害性更大，并會導致心血管疾病（CVD）的危險性顯著增高。有研究證實[21]，瑞格列奈聯合二甲雙胍的心血管死亡率的發生風險與其他口服降糖藥相比均較低，且瑞格列奈降低心血管危險因子水平的能力也比格列美脲強。因此，瑞格列奈聯合二甲雙胍可以通過改善餐后高血糖來降低CVD的發生風險。

本次系統評價的局限性包括：（1）受方法學質量的影響，存在選擇性偏倚的可能[22]；（2）觀察的療程大部分很短（8～12周），長期用藥引起的ADR不容易觀察到；（3）有些潛在的混雜因素無法得到有效控制（如給藥劑量、調整藥物劑量的時間等）。

綜上所述，瑞格列奈聯合二甲雙胍降低2 hPG的效果優于格列美脲聯合二甲雙胍，且安全性相當。受方法學質量、樣本量的限制，該結論尚待更多長療程、大樣本、多中心的RCT給予進一步驗證。

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