125 I粒子植入治療結腸癌肝轉移患者的臨床研究

葉世富，周永祥，首峰，張景俊，陳煬

四川省簡陽市人民醫院腫瘤科，四川 簡陽641400

結腸癌常易發生肝轉移，影響患者預后[1]。有研究顯示，無論是早期結腸癌患者，還是中晚期結腸癌患者，均存在一定比例的肝轉移，且越到中晚期，肝轉移率越高[2]。有研究顯示，肝轉移是導致結腸癌患者死亡的重要因素[3]。手術是臨床治療結腸癌肝轉移的最佳治療方法，但手術治療具有嚴格的適應證，多數患者因不滿足該要求無法進行手術治療[4]。隨著微創技術的發展，125Ⅰ粒子植入技術逐漸被應用于臨床結腸癌肝轉移患者的治療，且以其局部療效可靠和不良反應小獲得醫患的認可[5]。本研究將125Ⅰ粒子植入技術應用于結腸癌肝轉移患者的治療，患者獲益率相對較高，現總結如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2017年6月于四川省簡陽市人民醫院接受治療的80例結腸癌肝轉移患者。納入標準：①經病理檢查診斷為結腸癌，并經CT或MRⅠ檢查診斷為肝轉移；②行結腸癌根治術治療；③預期生存期≥90 d；④肝功能Child-Pugh分級為A、B級；⑤KPS評分≥70分；⑥對本研究知情同意。排除標準：①對本研究所用藥物不能耐受；②伴有肝腎功能不全（依據2015年肝功能Child-Pugh分級標準，肝功能評價為B級及以上；依據2012年美國chronic kidney disease標準，評價為腎功能不全2級及以上）；③伴有內分泌系統疾病；④伴有自身免疫系統疾?。虎莅橛衅渌K器惡性腫瘤；⑥有其他部位轉移；⑦依從性差。將納入的80例結腸癌肝轉移患者按照隨機數字表法分為植入組與對照組，每組40例。植入組40例患者中，男26例，女14例；年齡為55～66歲，平均為（58.18±5.89）歲。對照組40例患者中，男22例，女18例；年齡為56～65歲，平均為（58.27±6.03）歲。兩組患者的性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究符合倫理學要求，并經四川省簡陽市人民醫院倫理學委員會批準備案。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 單純化療 對照組患者采用單純化療，選擇FOLFⅠRⅠ方案，即第1天，伊立替康180 mg/m2，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注30～90 min；第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，之后氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注1.5～2.0 d。14 d為1個治療周期。

1.2.2125I粒子植入治療+化療 植入組患者采用125Ⅰ粒子植入治療+化療。125Ⅰ粒子植入治療的設備和藥品包括植入槍、植入針、計算機TPS系統和125Ⅰ粒子（6711-99型；半衰期：60.2 d；活度：25.9～33.3 MBq；穿透力：1.70 cm）等。計算機三維重建病灶影像，掌握病灶位置及其周圍組織情況，確定處方劑量和靶區范圍，并按照患者的情況制定治療方案。局麻后于CT引導下將125Ⅰ粒子經皮穿刺植入，先植入腫瘤中心平面，植入針間隔1 cm，CT精確定位，植入針穿刺病灶遠側邊緣，成功穿刺后回抽，確認無血液回流后每隔1.0～1.5 cm植入1顆125Ⅰ粒子，125Ⅰ粒子與大血管的距離≥1.0 cm。植入后行CT檢查，確保無遺漏。術后常規處理，若患者無異常表現，于術后第7天化療，化療方案與對照組相同。

1.3 療效評價標準

化療2個周期后，根據2009年RECⅠST標準評價療效：完全緩解（CR），病灶未見強化的時間＞4周或病灶完全消失；部分緩解（PR），病灶范圍減小≥30%，時間≥4周；穩定（SD），病灶范圍增大≤20%或減小＜30%；疾病進展（PD），病灶范圍增大＞20%，或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

觀察治療前后兩組患者的血清基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、白細胞介素-6（interleukin-6，ⅠL-6）、白細胞介素-17（interleukin-17，ⅠL-17）免疫指標水平和不良反應的發生情況。采用放射免疫分析法檢測CEA水平，化學發光酶免疫法檢測AFP水平，流式細胞術檢測T細胞因子CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，酶聯免疫吸附法檢測 MMP-2、MMP-9、ⅠL-6、ⅠL-17水平。上述檢測均參考試劑盒說明書操作。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治療前后差值比較

植入組患者的血清MMP-2、MMP-9、CEA、AFP治療前后的差值均明顯大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者血清MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治療前后差值比較（±s）

表2 兩組患者血清MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治療前后差值比較（±s）

組別植入組（n=40）對照組（n=40）t值P值MMP-2（μg/L）108.40±11.60 62.86±6.95 21.227 0.000 MMP-9（μg/L）108.90±9.80 57.50±5.91 28.379 0.000 CEA（ng/ml）144.00±13.80 94.13±9.97 18.504 0.000 AFP（μg/L）255.10±25.80 187.90±19.80 13.060 0.000

2.2 免疫指標治療前后差值比較

植入組患者的 CD4+、CD4+/CD8+、CD8+、ⅠL-6、ⅠL-17治療前后的差值均明顯大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者免疫指標治療前后差值比較（±s）

表3 兩組患者免疫指標治療前后差值比較（±s）

組別植入組（n=40）對照組（n=40）t值P值CD4+（%）-16.05±1.92-5.47±0.76 32.405 0.000 CD8+（%）8.79±0.81 4.74±0.34 29.158 0.000 CD4+/CD8+-2.06±0.20-0.66±0.06 42.405 0.000ⅠL-6（pg/ml）0.45±0.05 0.17±0.03 30.370 0.000ⅠL-17（pg/ml）5.31±0.36 2.11±0.17 50.835 0.000

2.3 治療效果比較

植入組患者的ORR為70.00%（28/40），高于對照組的42.50%（17/40），差異有統計學意義（χ2=6.146，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者的療效[ n（%）]

2.4 不良反應的發生情況比較

兩組患者的惡心嘔吐、中性粒細胞減少、遲發性腹瀉、肝功能不全的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；植入組患者肝區中度疼痛的發生率為85.00%，明顯高于對照組的20.00%，差異有統計學意義（P＜0.01），詳見表5。兩組肝區中度疼痛患者使用鎮痛藥物后均完全緩解。

表5 兩組患者的不良反應發生情況比較［ n（%）］

3 討論

有研究證明，125Ⅰ為124Xe俘獲1個中子后生成的同位素，其釋放的γ射線可直接破壞腫瘤細胞DNA合成，從而誘導腫瘤細胞凋亡[6]；γ射線還可通過影響腫瘤細胞DNA抑制蛋白質的合成，使腫瘤細胞難以進行正常的代謝和增殖[7]；125Ⅰ產生的低線性能量射線可以將腫瘤細胞內水分電離為自由基，從而損傷腫瘤細胞，使其喪失增殖能力而凋亡[8]。與常規放療比較，125Ⅰ粒子植入治療結腸癌肝轉移具有下述優勢：①輻射距離短，可在有效殺傷病灶的同時保護正常組織；②半衰期長，可對病灶進行持續放療，提高放療效果[9]；③產生的射線能量小，不良反應少，便于防護；④持續低劑量放療可抑制腫瘤細胞的有絲分裂，使腫瘤細胞停留在G2期，有效地減弱腫瘤細胞的增殖能力；⑤持續近距離放療可降低乏氧細胞的抗拒性，促使乏氧細胞再氧合，提高放射治療的敏感性[10]；⑥CT引導下植入，符合微創特點，對患者影響小，術后恢復快。

有研究顯示，基底膜和細胞外基質是腫瘤細胞轉移的重要屏障，對腫瘤細胞轉移具有較強的抑制作用[11]。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是腫瘤細胞轉移相關蛋白，可降解基底膜和細胞外基質，在腫瘤細胞的轉移過程中起著重要的作用。通常情況下，正常機體中極少有MMP表達，在腫瘤細胞的轉移過程中，腫瘤細胞合成MMP水平明顯增加，腫瘤細胞的轉移速度也明顯加快[12]。MMP-2、MMP-9為MMP家族的重要成員，主要生成于腫瘤細胞轉移期，其水平直接決定了腫瘤細胞的轉移速度[13]。張軍要等[14]的研究顯示，血清MMP-2、MMP-9水平與結腸癌細胞的遷移和侵襲能力有密切的關系。李濤等[15]發現，MMP-2、MMP-9過度表達是推動結腸癌浸潤和轉移的重要因素。CEA、AFP是重要的腫瘤標志物，連續監測CEA、AFP水平可準確地評價腫瘤患者的預后[16]。ⅠL-6為功能廣泛的炎性細胞因子，可促進細胞的增殖、分化和免疫調節[17]。有研究發現，ⅠL-6可結合其受體，活化腫瘤細胞內部信號蛋白，使IL-6基因表達上調，促使腫瘤細胞增殖[18]；ⅠL-17源于中性粒細胞和T細胞，其靶細胞分布比較廣泛[19]。有研究顯示，ⅠL-17可通過促進釋放炎性因子，增強細胞的增殖能力，參與炎性反應和腫瘤的發生、發展[20]。本研究中，治療后植入組患者的血清MMP-2、MMP-9、CEA、AFP、ⅠL-6、ⅠL-17治療前后差值均明顯大于對照組，且植入組患者的ORR高于對照組，提示125Ⅰ粒子植入治療結腸癌肝轉移可有效地殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤轉移。此外，治療期間，兩組患者惡心嘔吐、中性粒細胞減少、遲發性腹瀉、肝功能不全的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而植入組患者肝區中度疼痛的發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），使用鎮痛藥物后患者肝區疼痛完全緩解。

綜上所述，125Ⅰ粒子植入治療結腸癌肝轉移可有效地殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤轉移，療效明顯，不良反應少，且具有微創特點，值得臨床推廣應用。

[1]Yamada K,Uchiyama T,Uchisako H,et al.A case of mediastinal lymph node metastasis from liver metastasis of colon cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2017,44(7):603-606.

[2]Lin X,Lin M,Wei X,et al.Clinical observation and retrospective study of the influential factors of liver metastasis in 306 cases of colon cancer[J].Ⅰndian J Cancer,2016,53(4):499-504.

[3]Goodwin TJ,Huang L.Ⅰnvestigation of phosphorylated adjuvants co-encapsulated with a model cancer peptide antigen for the treatment of colorectal cancer and liver metastasis[J].Vaccine,2017,35(19):2550-2557.

[4]王俊鋒(綜述).結腸癌肝轉移物理消融治療的新進展[J].中國腫瘤臨床,2014,41(2):142-146.

[5]何津.125Ⅰ粒子植入治療延遲性結腸癌肝轉移的臨床療效[J].中華腫瘤雜志,2016,38(3):223-227.

[6]胡琰琰,于曉玲.放射性粒子植入技術治療胰腺癌的臨床研究進展[J].解放軍醫學院學報,2017,38(5):475-477.

[7]Saito S,Ye X.Expert consensus workshop report:Guideline for three-dimensional-printing template-assisted computed tomography-guided125Ⅰseeds interstitial implantation brachytherapy[J].J Cancer Res Ther,2017,13(4):605-606.

[8]Mostaghimi H,Mehdizadeh AR,Darvish L,et al.Mathematical formulation of 125Ⅰseed dosimetry parameters and heterogeneity correction in lung permanent implant brachytherapy[J].J Cancer Res Ther,2017,13(3):436-441.

[9]孟永斌,陳紅云.肝臟放射性粒子植入對肝癌患者肝功能及血常規的影響[J].現代中西醫結合雜志,2012,21(33):3662-3664.

[10]李保國,郭志.CT引導下放射性125Ⅰ粒子植入治療難治性肝轉移癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2013,18(8):713-717.

[11]蔣亞男,王薇,吳逢霞.宮頸癌患者血清及組織VEGF及MMP的變化[J].海南醫學院學報,2015,21(4):556-558.

[12]陶燕,劉澤文.VEGF及MMP表達與非小細胞肺癌的關系研究[J].實用癌癥雜志,2016,31(6):889-891.

[13]歐小波,周密.ADAM15、MMP-2和MMP-9在不同轉移能力乳腺癌細胞系中的表達差異[J].基礎醫學與臨床,2016,36(2):227-231.

[14]張軍要,梁樹才,朱寶安.科羅索酸下調MMP-2、MMP-9抑制結腸癌LoVo細胞的遷移與侵襲[J].河南科技大學學報(醫學版),2017,35(1):11-13.

[15]李濤,張占學,李桂馨,等.結腸癌組織中p27、MMP-2、MMP-9的表達及相關性[J].河北醫藥,2014,36(9):1300-1301.

[16]王瓊,喻勇,曾智,等.乙肝患者癌胚抗原、甲胎蛋白水平與生化應答間的相關性[J].湖南師范大學學報(醫學版),2016,13(6):8-9.

[17]Hsu HP,Lai MD,Lee JC,et al.Mucin 2 silencing promotes colon cancer metastasis through interleukin-6 signaling[J].Sci Rep,2017,7(1):5823.

[18]孫平,張洋,張靜.乳腺癌患者血清內ⅠL-6和CCL-18的表達及臨床意義[J].現代腫瘤醫學,2015,23(8):1072-1074.

[19]Mittal GS,Kumar S,Thomas M,et al.The expression of interleukin-17 in cutaneous lesions of lupus erythematosus in pediatric-onset systemic lupus erythematosus[J].Ⅰndian J Pathol Microbiol,2017,60(3):447-448.

[20]吳雨崗,王勍.結腸癌組織中ⅠL-17的表達及臨床意義[J].江蘇醫藥,2015,41(16):1890-1892.