供卵者BMI影響受卵IVF/ICSI-ET妊娠結局

柯慧，顏禮征

(1. 海南醫學院第一附屬醫院生殖中心，海口 570102；2. 海南醫學院臨床學院，海口 571199)

受卵體外受精-胚胎移植(IVF-ET)主要運用于卵巢功能衰退的女性不孕患者，以及女方是嚴重的遺傳性疾病攜帶者或患者等情況，許多文獻已證實該方法的有效性[1-2]。目前，我國仍在等待卵母細胞的女性不孕患者有很多，然而由于卵源十分有限，僅有少數患者能夠獲得卵母細胞，且等待卵母細胞的時間很長。若想提高受卵者的妊娠率，就必須清楚了解哪些因素會影響受卵IVF/ICSI-ET的臨床妊娠結局。影響受卵者IVF/ICSI-ET妊娠結局的因素應該是多方面的，可能包括卵母細胞捐贈者的年齡、受卵者獲得卵母細胞的數量和受卵者的內膜容受性等等。卵母細胞捐贈者的年齡是目前公認的顯著影響受卵者妊娠結局的因素，因為隨著女性年齡的增加，卵母細胞質量會逐漸下降。最近，有研究發現供卵者和受卵者的肥胖程度也會影響受卵者IVF/ICSI-ET的妊娠結局[3-7]。本研究的目的是探討受卵者IVF/ICSI-ET臨床妊娠的影響因素。

資料與方法

一、研究對象

選擇海南醫學院第一附屬醫院生殖中心2010年1月至2015年12月期間450個符合標準的受卵IVF/ICSI-ET周期。本研究經醫院倫理委員會審核通過，供卵者和受卵者均簽署知情同意書。

供卵者的納入標準：(1)須符合我國大陸IVF-ET的適應證，沒有禁忌證；(2)IVF/ICSI周期中成熟卵母細胞須獲得20個以上；(3)年齡在20～35歲之間；(4)染色體檢查正常；(5)身體健康，無畸形體征，無感染性和傳染性疾病，無遺傳病史和遺傳病家族史，無任何具有明確遺傳傾向的疾病，無任何將來的后代發生嚴重畸形的可能。

受卵者的納入標準：(1)喪失產生卵母細胞的能力；(2)女方是嚴重的遺傳性疾病攜帶者或患者；(3)具有明顯的影響卵母細胞數量和質量的因素。排除標準：(1)男女任何一方患有嚴重的精神疾患、泌尿生殖系統急性感染、性傳播疾病；(2)男方患有《母嬰保健法》規定的不宜生育的、目前無法進行胚胎植入前遺傳學診斷的遺傳性疾病；(3)任何一方具有吸毒等嚴重不良嗜好，任何一方接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；(4)女方子宮不具備妊娠功能或嚴重軀體疾病不能承受妊娠。受卵者需具備良好的健康狀況，對于45歲以上的受卵者，應該先評估身體健康狀況是否耐受妊娠。此外，本研究排除有子宮解剖結構異常、子宮腺肌癥的受卵者。

二、方法

1. 分組：記錄所有納入患者的一般資料，包括年齡、體重指數(BMI)、受卵原因等，將所納入的研究對象根據供卵者年齡不同，分為≤25歲組、26～30歲組、31～35歲組；根據供卵者BMI不同，分為BMI 18.4～21.3 kg/m2組、21.4～24.2 kg/m2組、24.3～26.5 kg/m2組；根據受卵者年齡不同，分為≤35歲組、36～39歲組、≥40歲組；根據受卵者BMI不同，分為BMI 17.2～21.7 kg/m2組、21.8～24.5 kg/m2組、24.6～29.3 kg/m2組；根據受卵者子宮內膜B超檢查影像特征不同，分為A型組(B超提示內膜三線征)、B型組(B超提示不典型三線征)、C型組(B超提示稍強回聲)；根據受卵原因不同，分為高齡卵巢功能衰退組、卵巢早衰組、女方遺傳性疾病組和其他組；根據授精方式不同分為IVF組和ICSI組。

2.卵母細胞捐贈：同期在我院行IVF/ICSI-ET的不孕患者，采用常規黃體期長方案進行促排卵，待卵泡成熟日注射重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，德國)250 μg或HCG(珠海麗珠制藥)6 000～10 000 U，隔日行陰道超聲引導下穿刺取卵術。若獲得成熟卵母細胞20個以上，供卵者可自愿捐出3～6個卵母細胞贈予1～2名受卵者，每受卵周期獲得3個捐贈的卵母細胞。供受雙方都要充分知情，遵從自愿、互盲、保密的原則。為保護供卵者利益，供卵者周期成熟卵母細胞必須獲得20個以上，并保留至少15個卵母細胞，最多只能捐贈給5名婦女。

3.受卵IVF/ICSI：獲得贈卵當日，受卵者丈夫取精，與捐贈的卵母細胞進行受精，根據情況選擇體外授精的方式，常規IVF或ICSI，培養72 h后將得到的胚胎進行玻璃化冷凍保存。接受贈卵形成的胚胎必須凍存6個月以上，待供卵者接受人類免疫缺陷病毒(HIV)的復查后才能移植。

4. 受卵者的解凍胚胎移植：排卵功能正常的受卵者可選擇自然周期或激素替代周期準備內膜，無排卵的受卵者應選擇激素替代周期準備內膜。自然周期：月經第10天開始B超監測卵泡發育和內膜情況，待自然排卵后口服黃體酮膠囊(益瑪欣，浙江仙琚制藥)100 mg/d或地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭)20 mg/d維持黃體。激素替代周期：月經周期第3天開始口服戊酸雌二醇(補佳樂，拜耳，德國)4～6 mg/d，月經周期第10天開始B超監測內膜情況，根據內膜生長情況調整補佳樂劑量。用藥時間至少10 d，當內膜≥7 mm且E21 100 pmol/L時，當日加用孕激素轉化內膜，方法包括使用黃體酮陰道凝膠(雪諾酮，默克雪蘭諾，德國)90 mg/d、肌注黃體酮(浙江仙琚制藥)60 mg/d或口服益瑪欣300 mg/d，3 d后解凍胚胎行移植術，移植后按原劑量繼續用藥。胚胎移植后14 d判斷是否妊娠，陰性者隔日復查，如果妊娠則繼續給予黃體支持，2周后行B超檢查以判斷是否為臨床妊娠，若臨床妊娠且排除宮外孕者繼續黃體支持至妊娠10～12周。

5. 妊娠判斷：(1)生化妊娠：移植后14 d測尿HCG陽性，血β-HCG≥25 U/L；(2)臨床妊娠：移植后30 d B超觀察到至少1個孕囊并有胎心搏動。受卵臨床妊娠率為每受卵周期的累積臨床妊娠率(每受卵周期獲得3個贈卵)。

三、統計學分析

結 果

一、供卵者和受卵者的基本情況

本研究納入450個符合標準的受卵IVF/ICSI-ET周期，其中有186個周期獲得臨床妊娠，臨床妊娠率為41.3%(186/450)。受卵IVF/ICSI-ET周期中供卵者和受卵者的基本情況，如年齡、BMI、基礎竇卵泡數(AFC)等詳見表1。

二、不同組別的臨床妊娠結局

將這些受卵IVF/ICSI-ET周期根據供卵者年齡、供卵者BMI水平、受卵者年齡、受卵者BMI水平、受卵者內膜類型和授精方式進行分組，各分組的臨床妊娠率詳見表2。

表1 供卵者和受卵者的基本情況[(-±s)，n=450]

表2 受卵IVF/ICSI-ET周期各分組的臨床妊娠率比較(%)

三、受卵者臨床妊娠的影響因素

進一步采用多變量邏輯回歸分析以排除各因素間的干擾。受卵者IVF/ICSI-ET周期的臨床妊娠與其可能的影響因素的多變量邏輯回歸分析和AUC結果見表3。結果顯示在多變量回歸分析中，選用前進法時，首先入選的變量是供卵者的年齡，第2個入選的變量是受卵者的可利用胚胎數，第3個入選的變量是供卵者的BMI。統計分析顯示，供卵者的年齡和BMI以及受卵者的可利用胚胎數都會影響受卵者IVF/ICSI-ET的臨床妊娠率(P<0.05)。其中，供卵者年齡是受卵者臨床妊娠率最顯著的影響因子，供卵者的年齡每增加1歲，受卵者的臨床妊娠率將下降13.7%。受卵者的可利用胚胎數(≤3個)每增加1個，受卵者的臨床妊娠率可增加54.3%。供卵者的BMI同樣也會影響受卵者的臨床妊娠率，供卵者的BMI每增加1 kg/m2，受卵者的臨床妊娠率將下降5.5%。其余的變量對受卵者的臨床妊娠率沒有顯著的影響(P0.05)。選用后退法所獲得的結果與前進法一致。

表3 受卵者臨床妊娠的可能影響因素的多變量邏輯回歸分析和AUC

討 論

本研究同時納入了可能影響受卵IVF/ICSI-ET周期臨床妊娠率的多種因素，分析結果表明供卵者的年齡、受卵者可移植胚胎數和供卵者BMI對受卵者IVF/ICSI-ET臨床妊娠率有顯著的影響。可能的原因是隨著供卵者的年齡或BMI增加，卵母細胞質量會受到影響，從而導致受卵者臨床妊娠率下降。

本研究結果表明，供卵者BMI會影響受卵者IVF/ICSI-ET的臨床妊娠率。多數研究同樣發現，供卵者BMI增加會導致受卵者的臨床妊娠率下降[5-9]，僅有少數研究結果表明供卵者BMI對受卵者的臨床妊娠率沒有影響[10-11]。供卵者的BMI水平會影響受卵者IVF/ICSI-ET的臨床妊娠結局，這可能是通過影響卵母細胞質量實現的。肥胖導致的女性代謝環境改變可能對卵母細胞以及隨后受精形成的胚胎產生長期影響。當卵母細胞捐贈或胚胎移植至代謝正常的受者時，這些影響仍然存在，可能引起胚胎發育遲緩[12-15]。研究者們已經提出一些關于肥胖影響卵母細胞質量的機制，線粒體活性改變目前被認為是導致卵母細胞質量下降最主要的機制。線粒體是母系遺傳，胚胎著床后才開始復制，線粒體在早期胚胎發育中起著重要的作用[16]，已有一些研究發現線粒體功能紊亂可能阻礙早期胚胎發育[17-21]。此外，肥胖可能會增加卵母細胞的非整倍減數分裂，形成大量非整倍體胚胎，導致胚胎的早期丟失[15]。

有研究發現隨著供卵者的BMI增加會出現血清雌激素峰值下降，可能是由于BMI增加導致獲卵數減少[3]。因此，研究者們推測受卵者的臨床妊娠率和活產率隨著供卵者的BMI增加而下降的原因可能是供卵者募集到的卵泡數量隨著BMI增加而減少。然而，該研究進一步排除了供卵者獲卵數、受卵者BMI等多種因素的干擾之后，仍然發現受卵者的臨床妊娠率和活產率隨著供卵者BMI的增加而下降，這同樣說明影響受卵者IVF/ICSI-ET周期妊娠結局的主要因素是卵母細胞質量，而不是卵母細胞數量。

一篇系統回顧的Meta分析發現受卵者的肥胖程度與胚胎種植率、妊娠率或活產率沒有顯著相關性[22]。提示肥胖可能并不是主要通過影響內膜容受性導致IVF/ICSI-ET臨床妊娠率下降的。該Meta分析中納入的研究都只考慮了受卵者的BMI水平，并沒有考慮到供卵者的BMI水平。由于供卵者的BMI可能也會影響IVF/ICSI-ET臨床妊娠率，因此，我們的研究模型同時納入了供卵者和受卵者的BMI水平，以便更準確地分析受卵IVF/ICSI-ET臨床妊娠的影響因素。

有一些研究發現受卵者的BMI水平會影響子宮內膜容受性，導致受卵者IVF/ICSI-ET周期的妊娠率下降[4-6]，但這些研究中并沒有排除供卵者BMI的干擾。我們的分析模型同時納入供卵者和受卵者的BMI，結果并沒有發現受卵者的BMI對受卵IVF/ICSI-ET周期臨床妊娠結局有顯著的影響。有些研究還發現供卵者的抗苗勒管激素(AMH)水平對受卵者的妊娠結局有預測價值[23]，可能的原因是AMH水平反映供卵者卵巢儲備情況，卵巢儲備低下會導致獲卵數減少，從而影響受卵者的妊娠結局。

綜上所述，供卵者的年齡、受卵者的可利用胚胎數和供卵者BMI是影響受卵者IVF/ICSI-ET臨床妊娠的因素。受卵者的臨床妊娠率隨著供卵者BMI增加而下降，可能的原因是供卵者的BMI增加會影響卵母細胞質量。因此，建議育齡女性備孕前應適當控制體重，有利于改善卵母細胞質量，增加臨床妊娠率。

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