非小細胞肺癌靶向治療的研究進展

孫佳穎　曲洪瀾

【摘要】 人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的出現，給表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變患者帶來巨大的臨床獲益。本文對2017年現有的EGFR-TKI藥物臨床研究進展進行概述。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌； 表皮生長因子受體拮抗劑； 靶向治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.3.098 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）03-0186-03

The Research Progress of Targeted Therapy in Non-small Cell Lung Cancer/SUN Jiaying，QU Honglan.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（3）：186-188

【Abstract】 The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs） brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017.

【Key words】 Non-small-cell； EGFR inhibitors； Targeted therapy

First-authors address：Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028000，China

肺癌在眾多腫瘤疾病中，不僅發病率高、預后不良，而且其起病隱匿、不易察覺，當發現時絕大多數患者已經處于疾病終末期。2015年流行病學顯示，我國肺癌發病例數達73萬，死亡例數達61萬，可以說是惡性腫瘤之首[1]。其中約占所有肺癌患者80%～85%的病理類型為非小細胞肺癌（NSCLC），絕大多數患者由于初診時就已處于癌癥晚期，失去了手術的指征，內科治療成為該類患者首選方式[2]。鑒于含鉑類等化療方案研究發展及臨床應用結果趨于平臺，隨著2015年精準化治療這一新興概念的出現，驅動基因的發現及越來越多靶向藥物在肺癌中的應用，肺癌治療進入了一個全新的治療時代。

EGFR（epithelial growth factor receptor）是一個巨大的跨膜糖蛋白，具有配體誘導的酪氨酸蛋白激酶活性，它屬于ErbB受體家族，這個家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑可阻斷EGFR的磷酸化，目前TKI（tyrosine kinase inhibitor）是肺癌患者應用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受體拮抗[4]，文獻[5-8]研究均表明，對于EGFR基因敏感型的患者TKI的療效明顯優于常規化療藥物。然而隨著TKI的廣泛應用，不可避免地出現了耐藥，現將治療非小細胞肺癌的基因敏感型的最新靶向藥物研究進展綜述如下。

1 第一代EGFR拮抗劑

第一代EGFR拮抗劑為可逆性TKIs，這類藥物作用原理是苯胺喹唑啉類小分子化合物，以共價鍵與EGFR激酶區結合，阻礙三磷酸腺苷（ATP）與該酶結合，阻斷下游信號通路，導致腫瘤細胞凋亡[9]。其代表藥為吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、埃克替尼（凱美納）等。國內文獻[10]臨床研究顯示，自2010年7月-2013年12月共入組了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治療的晚期非小細胞肺癌的患者，其基因型均為EGFR基因突變敏感型，按著隨機原則將患者分為吉非替尼組和厄洛替尼組；應用易瑞沙的患者，其近期療效的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為55.6%和85.2%；厄洛替尼組ORR為60.9%，DCR為87.0%；吉非替尼組和厄洛替尼組的遠期療效的無病進展期（progression free survival，PFS）分別為8.0個月[95%CI（6.1，9.9）]和8.5個月[95%CI（6.9，13.1）]；兩者之間的客觀緩解率和疾病控制率及生存期比較，差異均無統計學意義（P>0.05）[10]。埃克替尼是我國具有獨立知識產權的一種小分子TKI藥物，近期一項針對應用埃克替尼的回顧性研究顯示，共選入了6 087例（2011年8月-2012年8月）接受埃克替尼靶向治療的晚期非小細胞肺癌的患者，其中989人接受了EGFR基因突變檢測，該基因敏感突變者共有738例，他們的ORR、DCR分別為49.2%及92.3%；其中在將埃克替尼應用于一線治療的患者共有144例，其ORR為56.3%、DCR為95.1%[11]。在2016年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上公布的埃克替尼對比化療一線治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者的CONVINCE研究結果顯示，埃克替尼顯著改善患者DCR和ORR有統計學意義，埃克替尼組患者的不良反應發生率為70.3%，明顯低于化療組88.3%（P<0.05），埃克替尼的不良反應主要為肝功能異常（29.1%）、皮疹/丘疹（17.6%）和胃腸功能紊亂（9.5%），而化療組與以往的報道沒有明顯差異[12]。然而，不論一代EGFR-TKI藥物已經顯示出怎樣優越的療效，耐藥的出現仍不可避免，絕大部分EGFR-TKI一線治療10～13個月后即出現疾病進展[13]。耐藥后該如何治療，仍是目前臨床研究關注的難點。

2 第二代EGFR拮抗劑

第二代為不可逆性泛ErbB家族抑制劑，其代表藥物為阿法替尼（Gilotrif）、來那替尼、達克替尼等。阿法替尼是一種EGFR及人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑[14]。一項Ⅳ期臨床研究顯示，285名患者治療（靶向：148，化療：137）；靶向對比化療組顯著改善中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）9.9個月[95%CI（8.5，11.2）] vs 7.3個月[95%CI（6.0，8.0）]；阿法替尼最常見的不良事件咳嗽（17.6%）、皮疹/粉刺（15.5%）、轉氨酶升高（10.1%）和惡心（49.0%）、白細胞減少癥（45.3%）、中性粒細胞減少（35.0%）[15]。LUX-LUNG4研究顯示ⅢB到Ⅳ期肺腺癌患者在接受厄洛替尼和（或）吉非替尼治療12周后病情發生進展，改服用阿法替尼后，在61位受試病人中，5位達部分緩解，中位無PFS為4.4個月，中位總生存期（OS）為19.0個月，其中2位T790M突變的患者疾病穩定期分別為9個月（L858R+T790M）和1個月（19外顯子缺失+T790M）[16]。以上可得出，第二代EGFR拮抗劑在治療肺腺癌上療效優于第一代。

3 第三代EGFR拮抗劑

第一代TKIs獲得性耐藥的普遍存在及第二代TKIs對抗獲得性耐藥的有限療效，促使第三代TKIs研發。應用EGFR-TKI治療的NSCLC患者在出現獲得性耐藥的患者中，50%可檢測到T790M突變[17]。耐藥機制中最常見的是20號外顯子上的T790M突變，突變率可高達49%～68%[18-19]。第三代TKI代表藥為奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）和HM61713。其中AZD929l是第一個在2015年由美國批準上市的第三代TKI藥物，是一種同時針對EGFR及T790M突變的選擇性高效不可逆TKIs[20]。臨床前期試驗表明其對于L858R/T790M突變患者的效力為EGFR野生型患者的200倍[21]。針對AZD9291的AURA的Ⅰ期的前期劑量遞增階段的研究，主要是為了確定AZD9291的安全性和有效性。納入標準是患者有疾病進展并且經影像學確認；之前應用過其他EGFR-TKI，并且經影像學確認疾病進展；通過基因檢測確定有EGFR基因突變；次級目標包括確定與可接受的不良事件相關的最大劑量，以及測定該藥的藥代動力學和抗腫瘤活性。這項研究包括劑量遞增和劑量擴大隊列。劑量遞增組劑量是20 mg/d，每次劑量為前一次的一倍，直至240 mg/d。劑量擴展隊列分五組。共納入253例患者，其中31人在劑量遞增隊列和222人在擴展隊列，跨越33個地點在日本、韓國、法國、西班牙、德國、澳大利亞、英國、美國等，總共有62%（156/253）的患者為女性，62%（156/253）來自亞洲，96%（242/253）的患者通過病理檢查確診為腺癌。所有患者之前應用過其他EGFR-TKI，80%例之前接受過化療。在擴展治療組222個患者中，138（62%）人檢測到EGFR T790M突變，62例（28%）沒有檢測突變，還有22例（10%）狀況不明。納入劑量遞增隊列組的31名患者中，沒有發生劑量限制毒性效應。另外222名患者在五個擴展隊列中接受治療。最常見的不良反應是腹瀉、皮疹、惡心和食欲減退。總體目標腫瘤反應率為51%[95%CI（45，58）]。在127例證實EGFR T790M突變的人可以評估回應，回應率為61%[95%CI（52，70）]。在61例無集中檢測EGFR T790M突變的人可以評估回應，回應率為21%[95%CI（12，34）]。中位無進展生存期為9.6個月，在EGFR T790M突變陽性的患者和2.8個月[95% CI（2.1，4.3）]EGFR T790M陰性患者。在另一項針對奧希替尼的名為AURA2Ⅱ期臨床研究中，納入了對EGFR-TKIs耐藥的EGFR敏感突變型患者，并確認其為T790M突變陽性。結果提示，ORR及DCR分別為64%、90%；不良反應包括胃腸功能紊亂（34%）和皮疹/丘疹（40%），且有4例（1.9%）受試患者出現間質性肺病。可見，AZD9291突變陽性者的有效率明顯優于基因表達陰性者[22-23]。

4 第四代EGFR拮抗劑

AZD9291應用1年左右不可避免出現耐藥，大部分患者是因為EGFR這個基因又產生了更嚴重的獲得性突變：所以第三代抑制劑耐藥性的主要機制是表皮生長因子受體C797S突變。目前為止，第一個針對T790M及C797S突變設計的變構抑制劑是EAI045[24]。研究證實，對于二聚體缺陷的EGFR突變類型，EAI045具有更強的活性。在小鼠模型中，EAI045與西妥昔單抗（可以阻止EGF與配體結合從而阻斷EGFR二聚體化的單抗）聯合，有效率高達80%，EAI045顯著抑制了具有L858R/T790M突變的Ba/F3細胞系的增殖。在帶有L858R/T790M突變的肺癌轉基因小鼠模型中，分別單獨應用或與西妥昔單抗聯合應用以測試EAI045的效果，發現聯合應用的小鼠中腫瘤顯著縮小，而單獨應用EAI045的小鼠組未見有效。在帶有L858R/T790M/C797S突變的細胞系和小鼠模型中也有類似的現象，這些結果可以證明EAI045只有在與愛必妥（西妥昔單抗）聯合應用時，能夠克服T790M/C797S突變導致的獲得性耐藥，而單獨用該藥效果不佳[25]。除此之外，在NSCLC患者的治療中，EAI045正處于臨床研究階段，其有效性與安全性尚需進一步驗證。

5 結語與展望

靶向治療的出現對于精準化治療有著非比尋常的意義，基因測序技術和臨床水平已取得空前發展，但是隨之而來的耐藥與副作用問題也給科研人員帶來新的挑戰。近年來，針對EGFR T790M突變的第三代EGFR-TKIs研發及應用取得了令人欣喜且突破的進展。多項臨床實驗研究表明，第三代EGFR-TKIs對治療NSCLC的患者具有明顯的療效，有很大希望用作于一線藥物治療；針對所有TKIs的通病（耐藥問題），需要對第三、四代EGFR-TKIs的耐藥機制通過應用多種檢測方法，進一步地深入研究。

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（收稿日期：2017-07-03）